間尼索地平對(duì)KCI及ET-1所致離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮的拮抗作用.pdf

1、變異型心絞痛(variantangina；VA)也稱(chēng)血管痙攣性心絞痛(vasospasticangina；VSA)，病情發(fā)展迅速，容易發(fā)展成心肌梗塞，合理治療十分重要。VA的本質(zhì)是冠脈痙攣，其發(fā)生后細(xì)胞內(nèi)外離子平衡很快被打破，細(xì)胞外液中[K+]驟然升高，使血管平滑肌細(xì)胞膜去極化，打開(kāi)電壓依賴(lài)性鈣通道，使鈣離子內(nèi)流，觸發(fā)興奮-收縮耦聯(lián)，引起血管收縮。此外，血管活性肽失調(diào)被認(rèn)為是VSA發(fā)病機(jī)制的又一個(gè)重要方面。正常的血管張力要靠縮血管因子和

2、舒血管因子之間的平衡來(lái)維護(hù)。血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞(EC)中有ET-1免疫反應(yīng)，致使EC釋放大量ET，損傷血管和心肌組織。ET-1作為內(nèi)源性致病因子與特異性ETR結(jié)合參與心血管疾病的發(fā)病過(guò)程，對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的局部和整體調(diào)節(jié)作用，ET水平升高引起冠狀動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮。 間尼索地平(m-nisoldipine，m-Nis)是河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院通過(guò)二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑尼索地平(nisoldipine，Nis)的結(jié)構(gòu)改造而來(lái)的，以往研

3、究發(fā)現(xiàn)m-Nis對(duì)心臟抑制弱，對(duì)血管選擇性高，有望成為很好的擴(kuò)血管藥，本室已證明它可抑制KCl所致家兔、大鼠的主動(dòng)脈條收縮，降低犬的冠脈、椎動(dòng)脈、股動(dòng)脈、腎動(dòng)脈阻力，本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)研究m-Nis對(duì)KCl及ET-1這兩種物質(zhì)所致離體家兔冠狀動(dòng)脈分支血管收縮的拮抗作用，為臨床變異型心絞痛治療提供依據(jù)。 目的：研究間尼索地平(m-Nis)對(duì)KCl及ET-1所致離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮的拮抗作用。 結(jié)果：(1)m-Nis和Nis

4、均可濃度依賴(lài)性地抑制70mmol·L-1KCl誘發(fā)的離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮。兩者的50％抑制濃度(50％inhibitoryconcentration，IC50)分別為1.61±0.52nmol·L-1、5.82±0.84nmol·L-1(P＜0.01)。DMSO對(duì)KCl所致離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮無(wú)顯著影響。 (2)不同濃度的m-Nis(1×10-5、1×10-6、1×10-8、1×10-10mol·L-1)均可以抑制ET-

5、1引起的離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮，使ET-1量效曲線(xiàn)向右下方移位，隨著劑量的增大，抑制作用增強(qiáng)。在不同濃度的m-Nis(0、1×10-10、1×10-8、1×10-6mol·L-1)的作用下，縮血管效應(yīng)達(dá)到0.6mN/mm時(shí)所需ET-1的濃度隨m-Nis濃度的增大而增大，說(shuō)明m-Nis可濃度依賴(lài)性地降低ET-1收縮血管的效價(jià)；在上述不同濃度的m-Nis的作用下，ET-1所引起的最大收縮幅度隨m-Nis濃度的增大降低，說(shuō)明m-Nis可濃度

6、依賴(lài)性地降低ET-1收縮血管的效能。但1×10-5mol·L-1與1×10-6mol·L-1的m-Nis的抑制作用無(wú)顯著性差異，提示m-Nis不能完全抑制ET-1誘發(fā)的離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮，1×10-6mol·L-1時(shí)已達(dá)到最大抑制濃度。 結(jié)論： (1)m-Nis和Nis均可濃度依賴(lài)性地抑制KCl誘發(fā)的離體家兔冠狀動(dòng)脈分支收縮，并且m-Nis的作用優(yōu)于Nis。其機(jī)制與作用于冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的L-型電壓依賴(lài)性鈣通道，