馬來酸左旋氨氯地平及其分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、第一部分馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量控制研究。 氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，在臨床上主要用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點是療效顯著，起效平緩，藥效時間長，副作用小。 目前，在臨床上應(yīng)用的氨氯地平主要是外消旋體，據(jù)J．E．Arrowsmith等人的研究報道，氨氯地平具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是其兩個對映體中的左旋體一左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍，是外消旋體的2倍。據(jù)此，石藥集團中

2、奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司通過手性拆分技術(shù)研制開發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平。本文對馬來酸左旋氨氯地平的理化性質(zhì)等進行了全面研究，為制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。 目的：對馬來酸左旋氨氯地平原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測定等方面進行研究，制訂馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 方法： 1.物理常數(shù)：①溶解度：按照中國藥典2005年版二部凡例規(guī)定的方法對馬來酸左旋氨氯地平在常見溶劑中的溶解度進行了考察。②熔點：按

3、照中國藥典2005年版二部附錄Ⅵ C熔點測定法第一法測定。③比旋度：取馬來酸左旋氨氯地平，精密稱定，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含10mg的溶液，照中國藥典2005年版二部附錄ⅥE測定。④吸收系數(shù)(E<'1％><,1cm>)：把配成一定濃度的對照品溶液，照分光光度法在波長237nm和360nm處測定吸光度，計算吸收系數(shù)。 2.鑒別：①化學(xué)法：取馬來酸左旋氨氯地平約25mg，加甲醇1ml溶解后，滴加20％氫氧化鈉試液3～5滴，觀

4、察溶液的顏色。②紫外光譜法：取馬來酸左旋氨氯地平適量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，在200～400nm波長范圍內(nèi)進行光譜掃描。③紅外光譜法：取馬來酸左旋氨氯地平供試品適量，用KBr壓片法壓片，測定紅外吸收圖譜并與對照品的紅外圖譜相比較。 3.檢查：①一般雜質(zhì)檢查：參照中國藥典2005年版二部附錄，對馬來酸左旋氨氯地平的干燥失重、熾灼殘渣、重金屬等進行檢查。②光學(xué)純度檢查：采用高效液相色譜手性拆分方法進行光學(xué)純度檢查。③

5、有關(guān)物質(zhì)檢查：采用反相高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)，并進行了方法學(xué)考察。④有機溶媒殘留檢查：采用氣相色譜法測定甲醇、丙酮、二氯甲烷的殘留，使用HP-1色譜柱(60m×0．53mm×5μm)，檢測器為FID，進樣量為1.0μl。 4.含量測定：研究非水滴定容量法和高效液相色譜法分別測定馬來酸左旋氨氯地平的含量，并對其方法學(xué)進行考察。 結(jié)果： 1.物理常數(shù)：①溶解度：馬來酸左旋氨氯地平在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙

6、醇中微溶，在水中幾乎不溶。②熔點：馬來酸左旋氨氯地平熔點為172℃～176℃，熔融時同時分解。③比旋度：馬來酸左旋氨氯地平的比旋度為-23°至-27°。④吸收系數(shù)(E<'1％><,1cm>)：馬來酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波長處的吸收系數(shù)分別為366.3和115.4。 2.鑒別：①化學(xué)法：滴加20％氫氧化鈉試液后，溶液顯黃綠色。②紫外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波長處有兩個吸收峰，并且在237n

7、m與360nm波長的處吸光度比值為3.1～3.3。③紅外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平供試品的紅外光譜圖與對照品的圖譜一致。 3.檢查：①一般雜質(zhì)檢查：干燥失重：在105℃干燥至恒重，減失重量小于0.5％；熾灼殘渣：在500～600℃熾灼，殘渣小于0.1％；重金屬：取熾灼殘渣項下殘留的殘渣依法測定，重金屬含量小于10ppm；②光學(xué)純度檢查：確定色譜條件為：用Ultron ES-OVM色譜柱(4.6mm×150mm,5μm)；流動相為

8、0.02mol/L，磷酸氫二鈉(用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0)-乙腈(80：20)；流速為1.0ml/min；檢測波長為360nm。右旋體最小檢出量為2ng，限量為1.0％。③有關(guān)物質(zhì)檢查：確定色譜條件為：用Kromasil C<,18>色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相為0.03mol/L，磷酸二氫鉀一甲醇(30：70)；流速為1.0ml/min；檢測波長為237nm。雜質(zhì)最低檢測限為0.1ng，按供試品濃度0.2mg/ml計

9、算，最低檢出限量為0.05％。由于HPLC法靈敏度高，并可對雜質(zhì)進行定性定量分析，所以確定本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法為高效液相色譜法，雜質(zhì)限量為1.0％。④有機溶劑殘留檢查：甲醇、丙酮、二氯甲烷的殘留量均符合藥典規(guī)定的限度。 4含量測定：非水滴定法以冰醋酸為溶劑，結(jié)晶紫為指示劑，以0.1mol/L高氯酸溶液為滴定液。重復(fù)性良好，RSD值為0.07％。兩種方法的含量測定結(jié)果基本一致，樣品含量均大于99.0％。由于非水滴定法操作簡單，不需

10、要對照品，而且準(zhǔn)確度高，所以確定非水滴定法為含量測定方法。 結(jié)論：本文通過對馬來酸左旋氨氯地平原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測定等方面的研究，制訂了馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可有效地控制馬來酸左旋氨氯地平的質(zhì)量。 第二部分馬來酸左旋氨氯地平分散片的質(zhì)量控制研究。 為了方便老人、兒童和吞咽困難的患者用藥，我公司研制開發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平分散片，該劑型即易于包裝、運輸和貯存，又具有一定的穩(wěn)定性，而且服

11、用方便，同時具備了片劑和液體制劑的優(yōu)點，克服了兩者的不足，具有良好的發(fā)展前景。為保證其安全、有效、質(zhì)量可控，本文對馬來酸左旋氨氯地平分散片進行了全面研究，為其質(zhì)量控制提供了簡便、有效的檢測方法。 目的：對馬來酸左旋氨氯地平分散片的鑒別、檢查、含量測定等方面進行研究，為制訂馬來酸左旋氨氯地平分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。 方法： 1.鑒別：①化學(xué)法：取本品細(xì)粉適量，加甲醇10ml，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液1m

12、l，滴加20％氫氧化鈉試液3～5滴，觀察溶液的顏色。②紫外光譜法：取本品細(xì)粉適量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液在200～400nm波長范圍內(nèi)進行光譜掃描。③高效液相色譜法：取本品細(xì)粉適量，加甲醇制成每1ml中含0.05mg的溶液，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液，用KromasilC<,18>色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)；以0.03mol/L磷酸二氫鉀一甲醇(30：70)為流動相

13、，在237nm波長下檢測，記錄色譜圖，并與對照品圖譜比較。 2.檢查：①分散均勻性：取本品兩片，置于100ml水中振搖，觀察其在3min中內(nèi)的崩解情況。②溶出度：照中國藥典2005年版規(guī)定的溶出度測定法第三法，以0.01mol/L鹽酸溶液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng)15min時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液照高效液相色譜法測定。.③含量均勻度：本品制劑規(guī)格為2.5mg，需做含量均勻度檢查。④有關(guān)物質(zhì)

14、：采用高效液相色譜法對馬來酸左旋氨氯地平分散片的有關(guān)物質(zhì)進行檢查。 3含量測定：采用高效液相色譜法測定馬來酸左旋氨氯地平分散片的含量，并對方法學(xué)進行考察。 結(jié)果： 1.鑒別：①化學(xué)法：滴加20％氫氧化鈉試液后，溶液顯黃綠色。②紫外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平供試品和對照品均在237nm和360nm波長處有兩個吸收峰。③高效液相色譜法：供試品圖譜中馬來酸左旋氨氯地平峰的保留時間與對照品保留時間一致。 2.檢查

15、：①分散均勻性：本品(n=2)在30s內(nèi)全部崩解，并通過2號篩，符合藥典要求。②溶出度：在0.01mg/ml～10mg/ml范圍內(nèi)，馬來酸左旋氨氯地平濃度與峰面積呈線性相關(guān)。方程為Y=27341X-6.7159，r=0.9999。精密度良好，RSD值為0.15％。重復(fù)性試驗RSD值為1.51％。樣品在15min時，溶出率不低于80％。③含量均勻度：采用高效液相色譜法測定，結(jié)果符合藥典要求。④有關(guān)物質(zhì)：雜質(zhì)限量為1.0％，雜質(zhì)最低檢測限為

16、0.1ng。 3.含量測定：在0.01mg/ml～0.40mg/ml范圍內(nèi)，馬來酸左旋氨氯地平濃度與峰面積呈線性相關(guān)。線性回歸方程為Y=27405X-8.3198，r=0.9999。精密度試驗和重復(fù)性試驗的RSD值分別為0.51％和0.58％。平均回收率為99.37％，RSD值為0.91％。輔料對含量測定沒有干擾。 結(jié)論：本文建立了馬來酸左旋氨氯地平分散片的鑒別、有關(guān)物質(zhì)、分散均勻性、含量均勻度、溶出度、含量測定的方法，