左旋氨氯地平區(qū)藥理

1、左旋右旋，一個(gè)也不能少——苯磺酸氨氯地平降壓同時(shí)更多心腦獲益,,我國血壓管理所面臨的的巨大挑戰(zhàn),目前患病人數(shù)達(dá)2.7億，每10個(gè)成人中至少有2人患高血壓。高血壓患病率呈上升趨勢(shì)，城鄉(xiāng)患病率差別逐步縮小。成人正常高值血壓檢出率呈上升趨勢(shì)，估算全國有3億人為正常高值血壓。高血壓三率總體呈上升趨勢(shì)，但仍處于較低水平， 2009年9省人群高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為26.1%、22.8%和6.1%。,面對(duì)高血壓的挑戰(zhàn)，優(yōu)化血壓管

2、理勢(shì)在必行,中國心血管病報(bào)告2013,血壓管理從關(guān)注“量”到注重“質(zhì)”,核心治療目標(biāo)是有效降壓同時(shí)，最大限度減少心腦血管事件，保護(hù)心血管健康1,2,中國高血壓指南防治修訂委員會(huì). 中華心血管病雜志. 2011;39(7):579-616中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)高血壓學(xué)組. 中華心血管病雜志. 2014;42(9):721-5,,,,,,藥物降壓的同時(shí)應(yīng)更多考慮其血管保護(hù)的作用，更多減少靶器官的損害,苯磺酸氨氯地平與左旋氨氯地平的區(qū)別

3、何在？,苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋體,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,苯磺酸氨氯地平消旋體示意圖,Zhang XP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002 Feb;39(2):208-14,左旋氨氯地平具有降壓作用，右旋氨氯地平呢？,右旋氨氯地保護(hù)內(nèi)皮功能，不可忽視,氨氯地平左右旋，一個(gè)也不能少,Zhang XP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002 Feb;39

4、(2):208-14,,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻斷L-型Ca2+通道,降壓,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,,,,內(nèi)皮功能障礙與高血壓等心血管疾病密切相關(guān),He X, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011 Apr;38(4):255-61Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998 Nov 19;82(10A):23S-27S,內(nèi)皮功能障礙2,從十幾歲開始,從30歲開始,從40歲開始,

5、主要為脂肪積聚,平滑肌和膠原增生,栓塞出血,內(nèi)皮功能障礙在高血壓等心血管疾病的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用1,一氧化氮(NO)是內(nèi)皮功能障礙的重要血清指標(biāo)之一,內(nèi)皮源型一氧化氮(NO)作為內(nèi)皮依賴性舒張因子, 其生物利用度的 降低是引起內(nèi)皮功能障礙的主要原因,于治利. 吉林醫(yī)學(xué). 2011; 32(2): 318-320,Mason RP, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 D

6、ec;23(12):2155-63,右旋氨氯地平刺激NO釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能,右旋氨氯地平刺激NO釋放作用機(jī)制示意圖,與左旋氨氯地平不同，右旋氨氯地平可使犬冠脈微血管釋放NO,Zhang XP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002 Feb;39(2):208-14,140110805020-10,-13M -12M -11M -10M -9M -8M -7M

7、 -6M -5M (log),*P<0.05(n=8),亞硝酸鹽*含量變化(pmol/mg),苯磺酸氨氯地平,右旋氨氯地平,左旋氨氯地平,硝苯地平,*,*,*,*,*,*,*,*,,*,*,*,*,*,*,氨氯地平同分異構(gòu)體,*亞硝酸鹽： NO的水和產(chǎn)物,本研究共入選8只雄性雜交犬，比較苯磺酸氨氯地平，右旋氨氯地平，左旋氨氯地平及硝苯地平對(duì)離體犬冠脈微血管NO釋放及心肌耗氧量的影響。,右旋氨氯地平降低犬心肌氧耗量，

8、且呈NO依賴性,Zhang XP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2002 Feb;39(2):208-14,苯磺酸氨氯地平（10-7mol/L),右旋氨氯地平（10-7mol/L),左旋氨氯地平（10-7mol/L),硝苯地平（10-7mol/L),犬心肌氧耗量的變化（%）,犬心肌氧耗量的變化（%）,犬心肌氧耗量的變化（%）,#P<0.05,,結(jié)果顯示：氨氯地平及右旋氨氯地平可調(diào)節(jié)心肌氧耗量，且

9、呈NO依賴性（該作用可被L-NAME阻斷），但左旋氨氯地平無此效應(yīng)。L-NAME:左旋硝基精氨酸甲基酯, NO合成酶抑制劑,*,##,*P < 0.001 vs. WKY ##P < 0.001 vs. SHR,SHR：自發(fā)性高血壓大鼠組(n=8)WKY： 血壓正常 Wistar-Kyoto大鼠(n=8)SHR+AM：氨氯地平治療組(n=8),He X, et al. Clin Exp Pharmacol Phy

10、siol. 2011 Apr;38(4):255-61,入選8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)，給予氨氯地平治療8周(10mg/kg/天)觀察氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠對(duì)腸系膜動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙的影響,研究證實(shí)：苯磺酸氨氯地平有效促進(jìn)NO釋放，改善內(nèi)皮功能,Toba H, et al. Hypertens Res. 2005 Aug;28(8):689-700,eNOS mRNA表達(dá),正常對(duì)照組,L-NAME組,L-NAME＋

11、氨氯地平,eNOS 蛋白表達(dá),L-NAME組,L-NAME＋氨氯地平,eNOS：內(nèi)源性一氧化氮合成酶； L-NAME：NO合成酶抑制劑,,,,,,正常對(duì)照組,P<0.005,P<0.0001,,,P<0.05,,氨氯地平顯著增加eNOS表達(dá), 發(fā)揮血管保護(hù)作用,NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）-誘導(dǎo)的高血壓大鼠，其中部分管飼法給予氨氯地平（20毫克/kg/天），治療12周探討其降血壓作用外的血管保護(hù)作用,

12、氨氯地平顯著減少炎性因子和氧化應(yīng)激因子的表達(dá), 發(fā)揮血管保護(hù)作用,Toba H, et al. Hypertens Res. 2005 Aug;28(8):689-700,VCAM-1 mRNA表達(dá),MCP-1 mRNA表達(dá),NADPH氧化酶 mRNA表達(dá),VCAM-1：血管細(xì)胞粘附分子-1MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1NADPH- 氧化酶：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶,*P<0.0001 vs. 對(duì)照 #P<0

13、.0001 vs. L-NAME,NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME） - 誘導(dǎo)的高血壓大鼠，其中部分管飼法給予氨氯地平（20毫克/kg/天），治療12周探討其降血壓作用外的血管保護(hù)作用,氨氯地平可顯著改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，用前臂血流量（FBF）對(duì)乙酰膽堿(Ach）的反應(yīng)相對(duì)于基線值的比例表示,18名原發(fā)性高血壓患者和11名健康受試者入選高血壓患者隨機(jī)給予氨氯地平5-10mg/天或依那普利10-20

14、mg/天治療2個(gè)月結(jié)果顯示，氨氯地平可顯著改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，可能與通過NO途徑發(fā)揮抗氧化活性相關(guān)。,On YK, et al. Hypertens Res. 2002 May;25(3):365-71,基線,Ach1,Ach2,Ach3,苯磺酸氨氯地平通過雙重作用機(jī)制，增加內(nèi)皮源性NO生物利用度，改善內(nèi)皮功能,Berkels R, et al. Pharmacology. 2004 Jan;70(1):39-45,氨氯地平

15、通過兩種不同作用機(jī)制，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO生物利用度：一方面，增加NO的釋放（短期和長期）；另一方面，通過清除自由基減少NO的降解?！瓘亩筛纳苾?nèi)皮細(xì)胞功能。,Zhang XP, et al. J Cardiovas Pharm. 2002 Feb;39(2):208-14,,與左旋氨氯地平不同，苯磺酸氨氯地平兼具降壓和內(nèi)皮保護(hù)功能,左旋氨氯地平,苯磺酸氨氯地平,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻斷L型鈣離子通道不促進(jìn)內(nèi)源NO釋放

16、,阻斷L型鈣離子通道,促進(jìn)內(nèi)源NO釋放,降壓無血管內(nèi)皮功能保護(hù),降壓,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,,,,,,,,,+,保護(hù)血管內(nèi)皮功能對(duì)于減少心血管事件至關(guān)重要,Liu F, et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2010 Feb;71(1):1-29,一項(xiàng)Meta分析：比較消旋體氨氯地平（苯磺酸氨氯地平）與左旋氨氯地平的降壓效果和安全性,,苯磺酸氨氯地平與左旋氨氯地平降壓效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Liu F, et al.

17、Curr Ther Res Clin Exp. 2010 Feb;71(1):1-29,,8周：左旋氨氯地平較苯磺酸氨氯地平降低平均BP無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=0.88,,,左旋氨氯地平較苯磺酸氨氯地平升高轉(zhuǎn)氨酶 (AST, ALT)，P=0.03,Liu F, et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2010 Feb;71(1):1-29,左旋氨氯地平較苯磺酸氨氯地平升高轉(zhuǎn)氨酶,ALLHAT研究：以苯磺酸氨氯地平為基

18、礎(chǔ)治療方案長期控制血壓，帶來更多心腦獲益,降低比例(%),入選患者：55歲以上，SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg或正接受降壓治療，伴有一個(gè)或以上的其他心臟危險(xiǎn)因素(如動(dòng)脈粥樣硬化或2型糖尿病)隨機(jī)接受以苯磺酸氨氯地平（n=9048)為基礎(chǔ)或以賴諾普利（n=9054)為基礎(chǔ)的治療方案平均隨訪4.9年,Leenen FH, et al. Hypertension. 2006;48(3):374-84,P=0.047,P=0

19、.003,2014 苯磺酸氨氯地平新證據(jù),Lee SA , et al. Korean J Intern Med. 2014;29(3):315-24,Meta分析：二氫吡啶類CCB苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案與以其他非CCB類降壓藥為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)高血壓患者心血管結(jié)局的影響,,,,Meta分析：苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的治療改善心血管結(jié)局更優(yōu),針對(duì)7項(xiàng)長期隨訪的心血管轉(zhuǎn)歸研究 涉及87,257例患者平均隨訪4.6年比較了以氨

20、氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案和其他非CCB類降壓方案的心血管事件和結(jié)局,,,,,,Lee SA , et al. Korean J Intern Med. 2014;29(3):315-24,Meta分析：以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案顯著降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn),Lee SA , et al. Korean J Intern Med. 2014;29(3):315-24,與左旋氨氯地平相比，苯磺酸氨氯地平臨床研究更深入,檢索關(guān)

21、鍵詞：分別用amlodipine besylate ,S-amlodipine在Pubmed上檢索，檢索日期：2014年12月9日,絡(luò)活喜®：循證經(jīng)典，久經(jīng)考驗(yàn),1. Neaton JD, et al. JAMA. 1993;270(6):713-242. Deanfield JE, et al. J Am Coll Cardiol 1994;24(6):1460-73. Packer M, et al. N Engl J

22、 Med 1996;335:1107-144. Pitt B, et al. Circulation 2000;102:1503-105. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-976. Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003;138:

23、542-97. Julius S,et al. Lancet 2004; 363: 2022-31,8. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;292(18):2217-269. Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895-90610. Williams B, et al. Circulation. 2006;113:1213-122511. Ogihara T,e

24、t al.Hypertension. 2008 ;51(2):393-812. Jamerson K, et al. Presented at, 57th Annual Scientific Session , ACC 2008, March 31, Chicago13. Rothwell PM,et al. Lancet Neurol. 2010May;9(5):469-80,血壓管理不僅要關(guān)注降壓的“量”更要注重降壓的“質(zhì)”，降

25、低心腦血管事件是降壓治療的核心目標(biāo)與左旋氨氯地平不同苯磺酸氨氯地平（右旋氨氯地平）降壓同時(shí)，兼具血管保護(hù)作用苯磺酸氨氯地平循證證據(jù)更充分，更多心腦獲益,小結(jié),絡(luò)活喜®簡明處方,商品名：絡(luò)活喜通用名：苯磺酸氨氯地平片劑型：片劑包裝規(guī)格：鋁塑水泡眼包裝，5mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒；10mg：30片/盒。聚乙烯瓶包裝，10mg：500片/瓶活性成分：苯磺酸氨氯地平適應(yīng)癥：1、高血壓2、冠心病（慢性穩(wěn)定

26、性心絞痛、血管痙攣性心絞痛及經(jīng)血管造影證實(shí)的冠心?。┯梅ㄓ昧浚撼扇送ǔ１酒分委煾哐獕旱钠鹗紕┝繛?mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。身材小、虛弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始劑量為2.5mg，每日一次；此劑量也可為本品聯(lián)合其它抗高血壓藥物治療的劑量。治療慢性穩(wěn)定性或血管痙攣性心絞痛的推薦劑量是5～10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療，大多數(shù)患者的有效劑量為10mg，每日一次。治療冠心病

27、的推薦劑量為5～10mg，每日一次。在臨床研究中，大多數(shù)患者需要10mg/日的劑量。禁忌癥：對(duì)氨氯地平過敏的病人禁用本品。警告：無。藥物相互作用：可能存在相互作用的藥物有：辛伐他汀、CYP3A4抑制劑、CYP3A4誘導(dǎo)劑、環(huán)孢霉素。藥物過量：嚴(yán)重過量可能導(dǎo)致外周血管過度擴(kuò)張伴有顯著的低血壓以及反射性心動(dòng)過速。人體研究中，本品有意過量應(yīng)用的資料有限。如果有超大量服藥，應(yīng)積極進(jìn)行心肺監(jiān)測(cè)。由于本品與血漿蛋白結(jié)合率高，所以透析治療是無

28、益的。不良反應(yīng)：患者對(duì)本品能很好耐受。副反應(yīng)主要為頭痛、水腫。其他副作用包括疲勞、惡心、潮紅和頭暈。注意事項(xiàng)：1、低血壓癥狀性低血壓可能發(fā)生，特別是在嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄患者中。因本品的擴(kuò)血管作用是逐漸產(chǎn)生的，服用本品后發(fā)生急性低血壓的情況罕有報(bào)道。2、心絞痛加重或心肌梗死極少數(shù)患者，特別是伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病的患者，在開始使用苯磺酸氨氯地平治療或增加劑量時(shí)，可出現(xiàn)心絞痛惡化或發(fā)生急性心肌梗死。3、肝功能受損病人的使用

29、因本品通過肝臟大量代謝，并且肝功能不全患者的血漿清除半衰期（t1/2）為56小時(shí)，因此本品用于重度肝功能不全患者時(shí)應(yīng)緩慢增量。4、孕婦及哺乳期婦女用藥只有當(dāng)潛在受益超過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可在妊娠期間使用氨氯地平。服藥的哺乳期婦女應(yīng)終止哺乳。5、兒童用藥6-17歲兒童高血壓患者應(yīng)用本品的推薦劑量為2.5mg至5mg，每日一次。6、老年用藥老年患者對(duì)本品的清除率降低，多數(shù)情況下老年人有肝、腎或心功能的減退及并發(fā)其他疾病或合用