拉喹莫德的合成研究.pdf

1、拉喹莫德，5-氯-1,2-二氫-N-乙基-4-羥基-1-甲基-2-氧-N-苯基-3-喹啉甲酰胺，是一種用于治療多發(fā)性硬化癥的新型免疫調(diào)節(jié)劑，由Active Bioech和Teva公司共同開發(fā)。與同類已上市的其它藥物相比其療效確切、不良反應較少，作為新一代抗多發(fā)性硬化癥的口服治療藥物具有相當廣闊的應用前景。為此本文對拉喹莫德的合成工藝進行了系統(tǒng)研究,建立了以2-氨基-6-氯苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)環(huán)化（收率97％）、N-甲基化（收率87%

2、）、親核取代（收率99%）、N-?；ㄊ章?7%）4步反應制得拉喹莫德的合成路線，并對所涉及的各步反應進行優(yōu)化。在優(yōu)化條件下,拉喹莫德的總產(chǎn)率高達82%，遠高于文獻報道的71%總收率。
　　在研究中我們發(fā)現(xiàn)若以碳酸二甲酯為甲基化試劑,甲基化中所生成的甲醇會引起5-氯靛紅酸酐的開環(huán)副反應，所得開環(huán)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)已得到1H NMR和13C NMR確認,因此碳酸二甲酯不能作為5-氯靛紅酸酐的N-甲基化試劑。另外，在拉喹莫德衍生物的合成中，