浙貝乙素膽酸鹽合成工藝改進(jìn)及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、浙貝乙素膽酸鹽是以中藥復(fù)方蛇膽川貝散為依據(jù)，根據(jù)結(jié)構(gòu)拼合原理，利用蛇膽的主要有效成分之一膽酸，及湖北貝母主要有效成分之一浙貝乙素為原料，合成而得到的藥物。初步藥理試驗表明，它的鎮(zhèn)咳、去痰、平喘作用均比浙貝乙素和膽酸明顯，且其毒性遠(yuǎn)低于浙貝乙素，因而浙貝乙素膽酸鹽是一種值得進(jìn)一步開發(fā)的藥物。本文主要對浙貝乙素膽酸鹽合成的工藝優(yōu)化作進(jìn)一步的討論，同時，對其理化性質(zhì)及穩(wěn)定性進(jìn)行考察，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考的依據(jù)。 在浙貝乙素膽酸鹽

2、的合成工藝中，以毒性較大的四氫呋喃作為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)時間為24小時。本研究嘗試?yán)闷渌拘愿〉挠袡C試劑作為反應(yīng)溶媒，同時設(shè)計正交試驗，考察反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度及反應(yīng)所需要的溶劑比例對反應(yīng)產(chǎn)率的影響。結(jié)果，以毒性更小，更安全的乙醇代替四氫呋喃作為反應(yīng)溶媒，反應(yīng)時間縮短至12小時，反應(yīng)產(chǎn)物仍為浙貝乙素膽酸鹽，且產(chǎn)率大于90％。 本試驗以《中華人民共和國藥典》為指導(dǎo)，全面考察了浙貝乙素膽酸鹽的物理性質(zhì)，如：溶解性、熔點、比旋度、紅外吸

3、收光譜、紫外可見吸收光譜等。另外，還考察了它的化學(xué)性質(zhì)，如：水溶液的pH值、遇酸或堿的水解反應(yīng)、遇生物堿沉淀劑的反應(yīng)。結(jié)合這些試驗的結(jié)果，進(jìn)一步研究浙貝乙素膽酸鹽的鑒別和含量測定方法。其中值得注意的是，浙貝乙素膽酸鹽的IR數(shù)據(jù)與浙貝乙素和膽酸的混合物的IR數(shù)據(jù)明顯不同，浙貝乙素膽酸鹽紅外吸收光譜圖2348 cm-1處有一弱吸收峰，且2756 cm-1未見浙貝乙素的特征峰，因此，紅外吸收光譜法可作為浙貝乙素膽酸鹽的主要鑒別方法；同時，可結(jié)

4、合浙貝乙素膽酸鹽其它理化性質(zhì)的特點對其作進(jìn)一步的鑒別。在含量測定方法上，因為浙貝乙素膽酸鹽不存在明顯的紫外吸收，本試驗采取了比色法和HPLC-ELSD法對其進(jìn)行含量測定。兩種方法均得到較好的結(jié)果，但HPLC-ELSD法的準(zhǔn)確度較高，回收率達(dá)到99％以上。 本試驗還對浙貝乙素膽酸鹽的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，以《中華人民共和國藥典》為指導(dǎo)，開展了影響因素試驗和加速試驗。影響因素試驗中發(fā)現(xiàn)，浙貝乙素膽酸鹽對高溫和光照均不敏感，有弱的吸濕性，