新型單羰基姜黃素類似物的研究(Ⅰ)新型單羰基姜黃素類似物的合成、抗癌活性及藥代動(dòng)力學(xué)研究;(Ⅱ)單羰基姜黃素類似物-單克隆抗體結(jié)合物的制備,抗白血病活性及毒性的測(cè)定.pdf

1、為了進(jìn)一步研究具有更好的抗癌活性，代謝穩(wěn)定性和生物利用度的新型單羰基姜黃素類似物，本文在原有工作基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)系列的新型單羰基姜黃素類似物:N-取代芳甲基-3，5-雙芐叉基-4-哌啶酮(1a～5f)共48個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，它們的結(jié)構(gòu)通式如下:
　　 采用了元素分析、紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1HNMR)、質(zhì)譜(EI-MS)等，對(duì)上述五個(gè)系列的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并對(duì)其波譜性質(zhì)進(jìn)行初步的分析。為了進(jìn)一步了

2、解目標(biāo)化合物的空間結(jié)構(gòu)，對(duì)化合物(1a)進(jìn)行了合成、單晶培養(yǎng)、X-射線衍射晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定。
　　 測(cè)定了全部共48個(gè)新化合物的抗癌譜，共十種癌細(xì)胞系:K562，Jurkat, U937，THP-1，ECA-109，EC-9706，SMMC-7721，HO-8910，MCF-7，PC-3。初步的抗癌活性測(cè)試結(jié)果表明大部分的化合物都表現(xiàn)出良好的抗癌活性，且對(duì)白血病K562細(xì)胞系有最好的活性?；衔?1a～5f)中，2c(IC50=0.

3、045μ M)，3e(IC50=0.043μM)和4b(IC50=0.04μM)的活性最好，均高于目前臨床治療藥物伊馬替尼(IC50=0.074μM)。
　　 為進(jìn)一步研究化合物3e抑制白血病K562細(xì)胞增殖的初步機(jī)理，進(jìn)行了吖啶橙染色，流式細(xì)胞儀測(cè)定凋亡，細(xì)胞周期阻滯和DNA電泳。結(jié)果表明化合物3e可能是通過促使K562細(xì)胞凋亡而抑制增殖，且化合物3e能將K562細(xì)胞周期阻滯與G2/M期。
　　 在初步藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中

4、，化合物3e在大鼠肝微粒體中表現(xiàn)出良好的代謝穩(wěn)定性，而且對(duì)五個(gè)主要的藥物代謝酶(CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2，CYP2C19)沒有直接抑制作用。隨后進(jìn)行了化合物3e在大鼠體內(nèi)生物利用度的測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠灌胃給藥后，化合物3e(BA=5.2％)的生物利用度比標(biāo)準(zhǔn)品姜黃素(BA=4.13％)。在急性毒性實(shí)驗(yàn)中，化合物3e的灌胃LD50＞2000mg/kg。這些結(jié)果表明，我們?cè)O(shè)計(jì)的單羰基姜黃素化合物的代謝穩(wěn)定