灰綠霉素A及其類(lèi)似物的合成研究.pdf

1、灰綠霉素A是從海洋來(lái)源的絲狀真菌灰綠曲霉Aspergillus glaucus HB1-19分離得到的一種具有新穎Naphtho[1,2,3-de]chromene-2,7-dione骨架的多靶點(diǎn)的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。鑒于灰綠霉素A的結(jié)構(gòu)及活性特點(diǎn),為探索其構(gòu)效關(guān)系,確定其活性基團(tuán),本論文對(duì)其進(jìn)行合成研究和結(jié)構(gòu)改造。
　　一、灰綠霉素A的合成研究
　　結(jié)合灰綠霉素A生物合成途徑,首先合成了1,3-二羥基-9,10-蒽醌,并以此

2、為底物進(jìn)行模型反應(yīng)。分別嘗試了:I)蒽醌79與乙酰乙酸乙酯通過(guò)Knoevenagel反應(yīng)與酯化反應(yīng)合成灰綠霉素A骨架;ii)葸醌79的a-溴代丁酸酯的Reformatsky反應(yīng)合成灰綠霉素A骨架;iii)合成了兩個(gè)1,4-葸醌,通過(guò)Hetero-Diels-Alder進(jìn)行了合成灰綠霉素A的嘗試,遺憾的是,這些嘗試均沒(méi)有獲得成功。
　　二、灰綠霉素A類(lèi)似物的合成
　　葸吡啶酮類(lèi)化合物是一種具有4環(huán)共平面結(jié)構(gòu)的葸醌衍生物。此類(lèi)化

3、合物不但具有抗腫瘤活性及抗多藥耐藥活性,還具有細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制活性。本論文結(jié)合灰綠霉素A及蒽吡啶酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與活性特點(diǎn),以大黃素為原料,經(jīng)過(guò)區(qū)域選擇性的在其4位引入氨基,然后與11個(gè)脂肪族和芳香族β-酮酯在碳酸鈉的催化下反應(yīng),脫除芐基和甲基保護(hù)基,進(jìn)行硝基衍生化,最終合成了21個(gè)具有葸吡啶酮骨架灰綠霉素A類(lèi)似物,其活性評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中。
　　綜上,本文合成了3個(gè)關(guān)鍵中間體,并利用這3個(gè)中間體通過(guò)三種途徑對(duì)灰