海洋天然產(chǎn)物灰綠霉素A全合成方法研究.pdf

1、天然蒽醌類化合物被廣泛的用于治療如兒童固體腫瘤、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤等各種各樣的癌癥?，F(xiàn)存的天然蒽醌類抗腫瘤藥物大多具有較強(qiáng)的毒副作用，尤其是在心臟方面，其毒副作用更強(qiáng)，這一缺點(diǎn)限制了天然蒽醌類化合物的更普遍的使用。學(xué)者們針對(duì)新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物（如阿霉素、去甲柔紅霉素等）對(duì)心臟會(huì)產(chǎn)生毒性效果這一特征，雖然對(duì)這方面進(jìn)行了一些改進(jìn)，但還是需要我們對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化改善，期望合成抗腫瘤效果更優(yōu)的新型藥物?；揖G霉素A作為一種結(jié)構(gòu)新穎的抗

2、腫瘤藥物先導(dǎo)物，有可能在抗腫瘤效果、心臟毒副作用等方面展現(xiàn)出與阿霉素等抗腫瘤藥物不同的作用效果。如果我們能對(duì)灰綠霉素A進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，從而使其轉(zhuǎn)變成藥效高、毒性低的新型抗腫瘤藥物，其臨床應(yīng)用價(jià)值應(yīng)該是非常高的。
　　灰綠霉素A具有新穎的Naphtho[1，2，3-de]chromene-2，7-dione骨架，這是一類具有多靶點(diǎn)抗腫瘤先導(dǎo)化合物。本論文簡(jiǎn)要綜述了灰綠霉素A絕對(duì)結(jié)構(gòu)的確認(rèn)，它的生物來源、生物活性等研究進(jìn)展以及目前人們對(duì)

3、其進(jìn)行化學(xué)合成的研究進(jìn)展。借鑒前人合成灰綠霉素A的方法并對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，對(duì)灰綠霉素A的全合成路線進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，本論文重點(diǎn)講述了全合成灰綠霉素A基本骨架化合物所采用的方法并對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，同時(shí)，以合成出的灰綠霉素A基本骨架化合物為基礎(chǔ)，探討對(duì)其活性基團(tuán)進(jìn)行選擇性修飾的構(gòu)建方法。
　　本論文以灰綠霉素A分子為目標(biāo)并結(jié)合其在生物體內(nèi)的合成途徑，利用現(xiàn)代有機(jī)合成的反合成方法，設(shè)計(jì)了經(jīng)濟(jì)合理且方便的合成路線，第一條合成路線總共合成

4、了11種化合物，其中兩種溴代苯類化合物用于嘗試合成灰綠霉素A的重要中間產(chǎn)物即蒽醌部分41。
　　第二條合成路線是模擬灰綠霉素A全合成中關(guān)鍵生成灰綠霉素A基本骨架的反應(yīng)條件，利用市場(chǎng)上有的三環(huán)共平面的1.4-二羥基蒽醌化合物為原料，通過選擇合適保護(hù)基團(tuán)和反應(yīng)條件，利用現(xiàn)代合成方法中比較成熟的Knoevenagel縮合反應(yīng)，成功合成出了包括7種中間產(chǎn)物和4種灰綠霉素A基本骨架化合物，并對(duì)其中的2種灰綠霉素A骨架化合物進(jìn)行了部分活性基團(tuán)