基于全合成的苯安沙霉素類天然產物結構優(yōu)化初步探索.pdf

1、Hsp90是一類能促進蛋白質正確折疊，并在應激條件下防止蛋白質變性的分子伴侶。它在腫瘤細胞中高度表達，是維系腫瘤生存和發(fā)展的重要因素之一。通過抑制Hsp90的功能，可引發(fā)多種原癌基因蛋白的泛素化和降解，促使腫瘤細胞的凋亡。
　　Geldanamycin和Herbimycin A等苯安沙霉素類天然產物能競爭性地占據(jù)Hsp90的N端ATP結合位點，阻斷其分子伴侶功能，是一類機制新穎的抗腫瘤藥物先導物。然而，其苯醌結構片段在代謝過程中所

2、引起的肝毒性一直是限制此類安沙霉素天然產物成藥的重要因素。因此，針對苯醌結構部分的改造尤為重要。
　　通過文獻檢索與共晶結構數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，C18位氧原子與蛋白質并無直接相互作用，而C21位氧原子對整個分子與Hsp90蛋白質的結合影響巨大。因此，針對苯醌結構部分進行改造，并結合安沙鏈C4-C5、C11兩個改造位點，設計了C18位去氧的非醌類安沙霉素天然產物類似物40-43。利用課題組已有的Herbimycin A全合成路線，以Sha

3、rpless不對稱雙羥化反應、Katuski不對稱環(huán)氧化反應為關鍵步驟，構建了C8-C15部分的合成砌塊。改進了原有路線的偶聯(lián)策略，成功引入芳香片段。最后，借助二甲基鋅介導的親和加成反應，立體選擇性地完成了片段鏈接。然而，在最后一步保護基脫除過程中，意外得到四個C15位Friedel-Crafts衍生化產物102a-102d。對其進行生物活性分析發(fā)現(xiàn)，C18位去氧與C15位引入大的取代基團均未引起活性的降低。其中，化合物102a的生物活