天然產(chǎn)物Sphingofungin F的全合成研究.pdf

1、天然產(chǎn)物鞘氨酸抗菌素(Sphingofungin)類化合物是煙曲酶產(chǎn)生的抗菌代謝物的一種新科，首先在1992年由Merck公司的Van Middlesworth與他的合作者從海洋生物Aspergillus和Paecilomyces中分離得到。這些化合物表達其生物活性有獨特的機制，即對絲氨酸十六(烷)酰轉(zhuǎn)移酶(SPT，生物合成鞘酯類的一種很重要的酶)具有很有效的抑制活性。由于其獨特的生物活性，有許多化學家對其進行了全和成工作。盡管如此，發(fā)

2、展一種更為高效簡潔的路線來合成天然產(chǎn)物Sphingofungin類化合物對其研究及應用仍然有很大的化學和生物學意義。 本文就Sphingofungin家族化合物的發(fā)現(xiàn)、結構確定及化學合成進行了全面的總結。結合本實驗室應用以樟腦為原料合成的三環(huán)亞胺內(nèi)酯在不對稱合成α－氨基酸方面的經(jīng)驗，特別是利用Aldol反應合成β-羥基α-氨基酸方面的經(jīng)驗，設計了兩條合成路線對天然產(chǎn)物Sphingofungin F經(jīng)行了全合成的探索并取得了較大的

3、進展。在對天然產(chǎn)物Sphingofungin F的全合成過程中，發(fā)展了由內(nèi)酯一鍋法合成末端羥基酮的方法學并應用于全和成工作，有效的提高了全合成的效率。另外，還發(fā)展了利用格氏試劑異丙基演化鎂為試劑，以甲醇鈉為催化劑一鍋法高產(chǎn)率的由內(nèi)酯合成末端羥基酰胺的方法，為酰胺的合成以及Weinreb酰胺的合成提供了另外一條高效的途徑。本文的主要內(nèi)容有： 1.在實驗室對三環(huán)亞胺內(nèi)酯合成路線的基礎上進行了條件優(yōu)化，提高了手性氨基酸輔助基的合成效率

4、，并合成了天然產(chǎn)物中的重要片段甲基化的三環(huán)亞胺內(nèi)酯。 2.發(fā)展了由內(nèi)酯為原料，以甲醇鈉為催化劑，一鍋法合成末端羥基酮的方法。以不同的內(nèi)酯與不同的格氏試劑反應，研究了這個反應的適用性，并均得到了很好的結果。在由核糖衍生的內(nèi)酯的反應中發(fā)現(xiàn)了開環(huán)又重新關環(huán)的反應，探索了其反應機理，以單晶衍射確定了其產(chǎn)物構型，發(fā)展了一種合成與文獻中構型相反的化合物的新方法。 3.發(fā)展了以內(nèi)酯為原料、以異丙基溴化鎂為試劑、甲醇鈉為催化劑一鍋法合成

5、Weinreb酰胺或其他酰胺的方法學，為末端羥基酰胺的合成提供了一條有效的途經(jīng)。 4.利用我們發(fā)展的一鍋法制備內(nèi)酯的方法合成了天然產(chǎn)物中的一個重要片段砜，并以L-(+)酒石酸為起始原料合成了另外一個重要片段不同保護的烯丙基溴。嘗試了偶聯(lián)反應并均取得了成功。成功將所得的偶聯(lián)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為全和成中所需要的重要片段醛。 5.研究了醛與甲基化三環(huán)亞胺內(nèi)酯的Aldol反應條件，并將其應用于天然產(chǎn)物的全和成中成功得到了目標產(chǎn)物，將其進一