天然產(chǎn)物Chlorofusin全合成中主要片段的合成.pdf

1、抑癌基因p53在細(xì)胞中是一種十分重要的調(diào)控因子，充當(dāng)著人體基因衛(wèi)士的作用，其失活或變異均會(huì)導(dǎo)致癌變的發(fā)生。P53與MDM2的結(jié)合是使其失活的重要因素。因此，發(fā)展p53-MDM2相互作用的小分子抑制劑恢復(fù)P53的正常功能，已經(jīng)成為癌癥治療的重要研究方向之一。
　　 Chlorofusin是英國(guó)化學(xué)家William于2001年對(duì)從鐮孢菌(Fusarium)的發(fā)酵液中分離得到，被發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制p53-MDM2之間的相互作用(IC50

2、 =4.6 μM，KD =4.7 μM)。Chlorofusin是由其二十七元環(huán)肽通過(guò)環(huán)肽中鳥(niǎo)氨酸殘基的δ-氨基和一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的發(fā)色團(tuán)相連接而構(gòu)成的結(jié)構(gòu)新穎天然產(chǎn)物。本研究發(fā)展了一鍋法合成消旋的azaphilone類(lèi)化合物的方法，進(jìn)而改進(jìn)和優(yōu)化了消旋的和光學(xué)純的azaphilone類(lèi)化合物的合成方法。最后發(fā)展并優(yōu)化了溴醚化-胺插入-水解一鍋法高效快捷的得到了(4S，8R，9S)-Chlorofusin及其兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，完成Chlor

3、ofusin的第一代全合成。在此基礎(chǔ)上，本論文主要研究了chlorofusin的兩個(gè)主要片段的合成，為chlorofusin的第二代全合成做準(zhǔn)備。
　　 對(duì)于環(huán)肽部分的合成，采用了 [3+3+3]的策略，先合成了三個(gè)三肽化合物，再依次連接為線性九肽，最后關(guān)大環(huán)得到環(huán)肽化合物。
　　 本文中，通過(guò)手性芐胺對(duì)azaphilone類(lèi)中間體的胺基插入反應(yīng)生成一對(duì)可以分離的非對(duì)映異構(gòu)體實(shí)現(xiàn)了發(fā)色團(tuán)4-位手性中心的化學(xué)拆分，利用碘醚