α-羥基苯丁酸及其類似物的合成.pdf

1、(R)-2-羥基-4-苯基丁酸((R)-HPBA)是一種重要的醫(yī)藥中間體，用于合成眾多血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類治療高血壓和充血性心力衰竭的藥物。本課題的研究內(nèi)容是方便、簡單地合成手性前體HPBA，采用化學(xué)拆分法制備手性化合物(R)-HPBA，并進行使用手性相轉(zhuǎn)移催化劑不對稱合成(-)-4-苯基-1，1，1-三氯-2-丁醇((一)-TCPB)的研究。在研究HPBA的合成時，在文獻的基礎(chǔ)上對已有的合成方法進行改進，并發(fā)現(xiàn)了新的可

2、適用于系列α-羥基酸的微波一鍋法合成路線。具體研究內(nèi)容和結(jié)果如下： 1、以三氯乙酸和三氯乙酸鈉為原料，于室溫下在DMF中制備三氯甲基負離子，進攻苯丙醛的正碳離子制得中間體4-苯基-1,1，1-三氯-2-丁醇，然后在強堿條件下水解制得目標(biāo)產(chǎn)物2-羥基-4-苯基丁酸。采用正交試驗法對合成2-羥基-4-苯基丁酸的控制步驟水解反應(yīng)的條件進行了綜合優(yōu)化，得到最佳水解條件為：n(4-苯基-1,1，1-三氯-2-丁醇)：n(氫氧化鈉)=1∶2

3、0，V(水)∶V(DDME)=1∶1，攪拌速度550r/min，水解時間24h，水解收率57％，兩步總產(chǎn)率54％。 2、開發(fā)了一種快速、簡單和實用的系列α羥基酸的合成方法，在微波輻照相轉(zhuǎn)移催化的條件下實現(xiàn)了一鍋法α羥基酸合成。這條路線包含兩個部分：1、方便，有效的生成三氯甲基負離子，并與羰基化合物進行加成反應(yīng)。將羰基化合物(醛、酮)，NaTCA，TBBA，H2O和氯仿的混合物加入三頸瓶中。然后把玻璃攪拌棒裝入三頸瓶中，放置到一臺

4、LWMC-205型可調(diào)功率微波反應(yīng)器中。混合物在劇烈攪拌下，低功率輻照一定時間(根據(jù)不同反應(yīng)原料而定)，制得三氯甲基醇中間體。2、三氯甲基中間體的相轉(zhuǎn)移微波催化水解。加入NaOH粉末，在一定功率下劇烈攪拌回流一定時間。冷卻后加入H2O稀釋，并用氯仿洗滌。水層用活性炭吸附懸浮物，抽濾，并用少量蒸餾水洗滌活性炭。澄清濾液用濃鹽酸酸化至pH=1，出現(xiàn)渾濁。用乙醚萃取，合并有機層并用飽和食鹽水洗滌。醚層用無水MgSO4干燥，濃縮得到粗品α羥基酸

5、。與已有常規(guī)α羥基酸的合成路線相比較，該路線最主要的特點在于第一步的加成反應(yīng)在中性環(huán)境、水體系中進行，一方面避免了傳統(tǒng)方法采用強堿體系所導(dǎo)致的各種副反應(yīng)，另一方面反應(yīng)在水相中進行避免了原料、溶劑和儀器需要做無水處理帶來的不便。 3、利用低微波吸收或不吸收的無機載體，如Al2O3和SiO2等作為反應(yīng)介質(zhì)，將羰基化合物(醛、酮)，NaTCA，TBBA固相混合，在微波爐中無溶劑條件下反應(yīng)制得三氯甲基醇中間體，再加入固體氫氧化鈉水解。反