庚鉑合成工藝的改進(jìn)及其類似物配體的合成.pdf

1、鉑類藥物是當(dāng)前一類主要的抗腫瘤藥物。韓國鮮京制藥工業(yè)株式會(huì)社研制的第三代鉑類抗腫瘤藥物庚鉑相對第一代鉑類藥物順鉑具有：抗腫瘤作用強(qiáng)、毒副作用小、抗腫瘤譜廣，不易產(chǎn)生耐受性等特點(diǎn)。但是其文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝步驟冗長、而且使用了易燃易爆的疊氮化物和昂貴的鈀碳，不適合工業(yè)化應(yīng)用。為了克服文獻(xiàn)路線的缺陷，我們設(shè)計(jì)了一條工藝簡單、環(huán)境友好、成本較低的庚鉑合成路線。以D-酒石酸為起始原料，經(jīng)過酯化、縮醛、氨解和酰胺還原得到關(guān)鍵中間體(4R，5R)-4

2、，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)，其再與氯亞鉑酸鉀、碘化鉀反應(yīng)得到順式-二碘[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]鉑，最后再與硫酸銀、丙二酸鋇反應(yīng)得到最終產(chǎn)物庚鉑。
　　 我們在合成過程中對反應(yīng)溫度、時(shí)間、催化劑和投料比進(jìn)行了考察，初步對庚鉑合成路線進(jìn)行了優(yōu)化。到關(guān)鍵中間體(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的收率為41.5％，高于文獻(xiàn)報(bào)道的18.7％

3、。因此我們設(shè)計(jì)的庚鉑合成路線具有合成工藝簡單、成本低廉、避免易燃易爆物的使用，適合工業(yè)化應(yīng)用等特點(diǎn)。并且我們申請了從原料到關(guān)鍵中間體(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1.3-二氧戊環(huán)路線的中國專利(CN1911926)。
　　 目前上市的鉑類抗腫瘤藥物還存在著嚴(yán)重的毒副作用、較易獲得的耐受性和低的水溶性等方面的缺陷，我們從鉑配合物經(jīng)典的構(gòu)效關(guān)系出發(fā)，在研究經(jīng)典鉑類藥物的作用機(jī)理基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和合成了一系列新的庚鉑類

4、似物氨基端配體。例如在氨基端配體上引入羥基或含氧的碳環(huán)，以期提高水溶性，降低毒性。新合成的這些(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物與鉑及合適的離去基團(tuán)(丙二酸、草酸等)結(jié)合就可以合成一些新的庚鉑類似物。通過體外篩選就可以確定其是否具有抗腫瘤活性。
　　 本文對所合成的庚鉑及6個(gè)新的庚鉑類似物氨基端配體進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，通過元素分析、質(zhì)譜、氫譜和碳譜等方式證明了庚鉑的結(jié)構(gòu)，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，新化合物結(jié)構(gòu)也得