碳9位修飾博霉素類似物的全合成.pdf

1、埃博霉素是一類16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物，1993年由科學家H(o)fle從纖維堆囊菌的培養(yǎng)液中分離得到。后來在微管蛋白聚合試驗中發(fā)現(xiàn)，埃博霉素的活性比紫杉醇強10到1000多倍，而且對紫杉醇及其它抗癌藥物有耐藥性的癌細胞也具有非常高的活性。這些結果立即引起了制藥公司和學術界的極大興趣和研究熱情。
　　 本文首先介紹了埃博霉素的起源，然后對埃博霉素的抗癌機制、目前存在的埃博霉素類化合物的生物活性、與紫杉醇類藥物相比的優(yōu)點、研究現(xiàn)狀

2、、市場前景、生物合成及化學合成作了綜述。
　　 到目前為止，已經(jīng)報道的埃博霉素類天然產(chǎn)物有四十余種，埃博霉素類化合物的設計與全合成更是數(shù)以百計，但我們認為埃博霉素仍有潛在的修飾位點。2004年，James等用電子晶體學法揭示了埃博霉素衍生物和微管蛋白的結合模型。這一模型為進一步有針對性的埃博霉素衍生物分子設計與修飾提供了結構基礎。本文在此基礎上設計碳9位修飾的埃博霉素類化合物。同時利用組合化學的原理，本著合成步驟短、最長線性片段

3、少和總產(chǎn)率高的目的，探索了一條較為理想的全合成路線。
　　 在我們的探索過程中，第一條全合成路線利用了常規(guī)的合成策略，但是在C7-C12片段合成中設計了格式試劑1，4-Michael加成和α-甲基化一鍋煮的方法，較高產(chǎn)率和選擇性的得到了目標化合物。
　　 第二條路線是在第一條路線的基礎上利用組合化學的原理提出的。這條路線不但縮短了合成步驟，而且更有利于快速得到一系列C9位修飾的化合物庫。其中我們充分利用格式試劑1，4-M