馬來酰亞胺及其類似物的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、Staurosporine是一類廣譜激酶抑制劑,具有抗腫瘤、抗糖尿病、抗真菌和降血壓等多種生物活性。一方面,staurosporine可能通過抑制PKC、Topo I和CDKs等而達到抗腫瘤活性;另一方面,staurosporine對GSK3β的抑制則產(chǎn)生抗糖尿病等作用。本課題組在前期合成一系列雙吲哚馬來酰亞胺類衍生物作為PKC抑制劑的研究過程中,發(fā)現(xiàn)中間體1-甲基-3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物具有更好的體外抗腫瘤活性。由此,設計

2、合成了25個新型的3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類衍生物,并采用了1HNMR、MS進行了結構確證。體外的抗腫瘤活性研究表明,所合成的大部分3-氯-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物對五種腫瘤細胞株均顯示了中等到強的抑制活性,其中對ECA-109細胞株具有與紫杉醇相似甚至更好的增殖抑制活性。馬來酰亞胺環(huán)3位上的氯原子對增殖抑制活性是必需的。上述結果表明該類化合物具有較好的抗腫瘤活性,進一步的藥理學測試還在進行中。GSK3β參與生物體內多種信號通路,G

3、SK3β抑制劑已被廣泛地應用于研究對各種疾病的治療如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和炎癥等。通過對staurosporine-GSK3β和馬來酰亞胺類化合物1-6-GSK3β兩個共晶結構的分析,在充分考慮馬來酰亞胺類化合物構效關系的基礎上,根據(jù)生物電子等排和環(huán)替換原理,用1,2-二氫吡唑-3-酮環(huán)替換馬來酰亞胺環(huán)以保留其結構中有利于與GSK3β的Val135、Asp133氨基酸殘基形成氫鍵作用的羰基及與羰基相連的NH藥效團;在環(huán)的4-位引

4、入吲哚片段,5-位引入苯環(huán)或吲哚片段,以保留能與GSK3β的疏水袋形區(qū)產(chǎn)生疏水相互作用的芳(雜)環(huán)藥效團。根據(jù)上述設計思路,共合成了20個新型的1,2-二氫吡唑-3-酮類化合物,并采用1HNMR、MS進行結構確證。對所得到的化合物進行了體外GSK3β抑制活性篩選,結果表明:部分化合物顯示了中等的抑制活性,化合物Ⅱ-54和Ⅱ-65對GSK3β的抑制活性最好,IC50值分別達到9.28和8.98μM。這類化合物因為沒有較明顯的細胞毒活性,可