抗糖尿病藥物依帕司他及其類似物的合成.pdf

1、本論文研究了從原料到制備中間體直至合成依帕司他的全部工藝,以α-甲基肉桂醛和繞丹寧乙酸為中間體制備依帕司他.優(yōu)化了α-甲基肉桂醛的合成工藝(用相轉(zhuǎn)移法制備,收率達(dá)86.4%,過(guò)量原料可回收);通過(guò)用"一鍋法"代替通常的多步反應(yīng)法合成繞丹寧乙酸,減少了分離帶來(lái)的麻煩以及因此而導(dǎo)致的收率降低的問(wèn)題;合成目標(biāo)產(chǎn)物依帕司他時(shí),用未經(jīng)純化的中間體繞丹寧乙酸粗品直接與α-甲基肉桂醛反應(yīng),簡(jiǎn)化了工藝,并使依帕司他收率達(dá)到60%.歷年來(lái),科研者在設(shè)計(jì)、

2、篩選以繞丹寧乙酸為中間體合成依帕司他類似物篩選新藥的研究過(guò)程中,絕大多數(shù)是以醛為另一中間體與它進(jìn)行Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng)制備.因?yàn)槿┡c繞丹寧乙酸的縮合反應(yīng)研究多,實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單且成熟,種類也多.但是酮與繞丹寧乙酸的縮合反應(yīng)尚不多見(jiàn).本論文從創(chuàng)新藥物的角度出發(fā),設(shè)計(jì)、合成的中間體和依帕司他類似物均為結(jié)構(gòu)新穎的化合物.中間體為7個(gè)1,3-二羥基丙酮衍生物,是在室溫下,二氯甲烷溶劑中,以五氧化二磷為引發(fā)劑,由二甲亞砜氧化1-烷氧基-

3、3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇制得的(1-烷氧基-3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇是通過(guò)以3-芳氧基-1,2-環(huán)氧丙烷與伯醇、仲醇及酚為原料,堿催化開環(huán)反應(yīng)而合成),合成方法比重鉻酸鹽或鉻酸鹽氧化法、PCC氧化法、Jones氧化法、草酰氯引發(fā)的DMSO氧化法以及DCC/DMSO氧化法均為簡(jiǎn)單,且收率較高.并選取其中具有代表性的1-乙氧基-3-對(duì)氯苯氧基丙酮和1-異丙氧基-3-對(duì)氯苯氧基丙酮與繞丹寧乙酸進(jìn)

4、Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng),分別合成了5-[(1-對(duì)氯苯氧基-3-乙氧基-2-羥基)-異丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷和5-[(1-對(duì)氯苯氧基-3-異丙氧基-2-羥基)-異丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷,二者均為Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng)未脫水的產(chǎn)物,是該類反應(yīng)中較罕見(jiàn)的例子.本論文涉及的新中間體1,3-二羥基丙酮衍生物合成方法簡(jiǎn)單、獨(dú)特,為氧化仲醇制備酮提供了很好的思路.而5-[(1-對(duì)氯苯