氨基噻唑衍生物的設(shè)計(jì),合成及其對(duì)AD的作用研究.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及大量神經(jīng)元丟失。在AD病人，神經(jīng)退行性癥狀往往伴隨著持續(xù)慢性炎癥。大量文獻(xiàn)報(bào)道了炎癥在AD發(fā)生發(fā)展中的重要作用。AD為多因素疾病，但Aβ的形成和沉積是AD病理的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)。累積的Aβ不僅能直接引起神經(jīng)元的損傷，還能活化小膠質(zhì)細(xì)胞加劇神經(jīng)損傷。在小膠質(zhì)細(xì)胞表面

2、表達(dá)的TLRs等與天然免疫相關(guān)受體能識(shí)別Aβ并引起炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度形成，引發(fā)一系列的病理變化加劇神經(jīng)損傷。通過(guò)調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)，控制過(guò)度的免疫炎癥反應(yīng)或許是防治AD的一條有效可行的途徑。TLRs信號(hào)通路是天然免疫系統(tǒng)中最主要的免疫信號(hào)通路，而MyD88是TLRs通路中的關(guān)鍵傳導(dǎo)分子，本文利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)了一系列有較好預(yù)測(cè)活性的作用于Myd88的氨基噻唑類(lèi)衍生物，合成并通過(guò)LPS激活的BV-2細(xì)胞模型研究了部分設(shè)計(jì)的化合

3、物的抗神經(jīng)炎性作用，為進(jìn)一步探究通過(guò)調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)防治AD的可行性提供必要的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
　　主要研究?jī)?nèi)容包括：
　　一、作用于MyD88的小分子化合物的設(shè)計(jì)
　　本文利用課題組構(gòu)建的作用于MyD88的活性分子藥效團(tuán)模型，經(jīng)過(guò)對(duì)比與優(yōu)化，設(shè)計(jì)出與藥效團(tuán)模型均能較好匹配的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。
　　二、目標(biāo)化合物的合成、結(jié)構(gòu)鑒定
　　選取合適的的合成路線，最終合成出15個(gè)目標(biāo)化合物，利用HPLC確定目標(biāo)化合物的

4、純度，并通過(guò)UV，1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
　　三、藥理活性初篩
　　以LPS激活的BV-2細(xì)胞為模型，使用ELISA法檢測(cè)部分設(shè)計(jì)的化合物對(duì)于BV-2細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子TNF-α的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示實(shí)際活性與預(yù)測(cè)活性的趨勢(shì)具有一定的一致性，證實(shí)該藥效團(tuán)模型對(duì)作用于Myd88的藥物的設(shè)計(jì)具有預(yù)測(cè)能力和指導(dǎo)作用。藥理活性實(shí)驗(yàn)表明，目標(biāo)化合物能顯著下調(diào)TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，其中化合物D2活性