氨基噻唑衍生物的設(shè)計,合成及其對AD的作用研究.pdf

1、阿爾茨海默病(AD)是一種以記憶和認知功能進行性減退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及大量神經(jīng)元丟失。在AD病人，神經(jīng)退行性癥狀往往伴隨著持續(xù)慢性炎癥。大量文獻報道了炎癥在AD發(fā)生發(fā)展中的重要作用。AD為多因素疾病，但Aβ的形成和沉積是AD病理的始動因素和中心環(huán)節(jié)。累積的Aβ不僅能直接引起神經(jīng)元的損傷，還能活化小膠質(zhì)細胞加劇神經(jīng)損傷。在小膠質(zhì)細胞表面

2、表達的TLRs等與天然免疫相關(guān)受體能識別Aβ并引起炎癥細胞因子的過度形成，引發(fā)一系列的病理變化加劇神經(jīng)損傷。通過調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)，控制過度的免疫炎癥反應(yīng)或許是防治AD的一條有效可行的途徑。TLRs信號通路是天然免疫系統(tǒng)中最主要的免疫信號通路，而MyD88是TLRs通路中的關(guān)鍵傳導(dǎo)分子，本文利用計算機輔助藥物設(shè)計原理，設(shè)計了一系列有較好預(yù)測活性的作用于Myd88的氨基噻唑類衍生物，合成并通過LPS激活的BV-2細胞模型研究了部分設(shè)計的化合

3、物的抗神經(jīng)炎性作用，為進一步探究通過調(diào)節(jié)天然免疫系統(tǒng)防治AD的可行性提供必要的基礎(chǔ)實驗數(shù)據(jù)。
　　主要研究內(nèi)容包括：
　　一、作用于MyD88的小分子化合物的設(shè)計
　　本文利用課題組構(gòu)建的作用于MyD88的活性分子藥效團模型，經(jīng)過對比與優(yōu)化，設(shè)計出與藥效團模型均能較好匹配的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。
　　二、目標(biāo)化合物的合成、結(jié)構(gòu)鑒定
　　選取合適的的合成路線，最終合成出15個目標(biāo)化合物，利用HPLC確定目標(biāo)化合物的

4、純度，并通過UV，1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS進行結(jié)構(gòu)確證。
　　三、藥理活性初篩
　　以LPS激活的BV-2細胞為模型，使用ELISA法檢測部分設(shè)計的化合物對于BV-2細胞釋放炎性細胞因子TNF-α的影響。實驗結(jié)果顯示實際活性與預(yù)測活性的趨勢具有一定的一致性，證實該藥效團模型對作用于Myd88的藥物的設(shè)計具有預(yù)測能力和指導(dǎo)作用。藥理活性實驗表明，目標(biāo)化合物能顯著下調(diào)TNF-α等炎癥細胞因子，其中化合物D2活性