針對T315I突變雙功能抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究及手性尼洛替尼衍生物的合成.pdf

1、目前，酪氨酸激酶抑制劑的臨床應(yīng)用是慢性粒細(xì)胞白血病的主要治療方法。推薦藥物有尼洛替尼，它可以抵抗由伊馬替尼藥物引起的抗藥性，但卻很難克服以T315I為靶標(biāo)的突變。通過計算機輔助藥物設(shè)計方法，對針對T315I突變的苯并噻唑雙功能抑制劑進(jìn)行了3D-QSAR分析，尋找到具有高預(yù)測性的模型，為設(shè)計高效酪氨酸激酶抑制劑奠定理論依據(jù)。同時，尼洛替尼分子結(jié)構(gòu)中引入巴氟替尼的手性雜環(huán)基團(tuán)，設(shè)計、合成新型手性尼洛替尼的衍生物，期望對T315I突變具有活性

2、。研究內(nèi)容有:
　　一、針對T315I突變的苯并噻唑雙功能抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究
　　通過計算機輔助藥物設(shè)計中的基于配體的藥物設(shè)計（三維定量構(gòu)效關(guān)系研究），以及基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（分子對接），對一組針對T315I突變具有雙功能抑制劑的49個小分子苯并噻唑配體進(jìn)行了三種3D-QSAR研究。每種方法都有較好的預(yù)測模型，其中自組織分子場分析法(SOMFA)最佳模型的交叉驗證系數(shù)q2=0.720，非交叉驗證相關(guān)系數(shù)r2=0

3、.748，標(biāo)準(zhǔn)誤差SEE=0.761，F(xiàn)檢驗值124.9，同理，CoMFA模型中，q2=0.586,r2=0.951, SEE=0.359,F=118.9, CoMSIA模型中，q2=0.673,r2=0.88，SEE=0.560，F(xiàn)=45.2。此外，通過分子對接找到這些衍生物與Abl WT和Abl T315I的結(jié)合位點和活性構(gòu)象。對進(jìn)一步設(shè)計新型酪氨酸激酶抑制劑具有重要意義。
　　二、新型手性尼羅替尼衍生物及伊馬替尼中間體的合成

4、
　　依據(jù)尼洛替尼的合成方法，并結(jié)合引入(R)-N-（3-（3（二甲基氨基）吡咯烷手性雜環(huán)基團(tuán)，設(shè)計、合成了尼羅替尼衍生物:(R)-N-（3-（3（二甲基氨基）吡咯烷-1-羰基）-5-（三氟甲基）苯基）-4-甲基-3-（4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯甲酰胺，同時，合成伊馬替尼中間體3-溴-N-（4-甲基-3-(（4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺。并對其中的某些步驟進(jìn)行條件優(yōu)化，得