多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼及其衍生物的合成與分子設(shè)計(jì)研究.pdf

1、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，PTKs)與腫瘤細(xì)胞有著密切聯(lián)系。而多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(muti-targetproteintyrosinekinasesinhibitors，MPTKIs)逐漸成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。
　　 蘋果酸舒尼替尼(Sunitinibmalate)，化學(xué)名是N-[2-（二乙胺基）乙基]-5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3Z-亞甲基]-2，4二甲基-1

2、H-吡咯-3-甲酰胺-L-蘋果酸鹽，商品名是Sutent。該藥于2006年FDA批準(zhǔn)上市，是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制VEGFR-2、PDGFR、FLT3、c-KIT等受體酪氨酸激酶，可以治療耐伊馬替尼晚期腸胃癌和腎癌患者。
　　 本文主要對(duì)舒尼替尼的新合成路線進(jìn)行探索和優(yōu)化。用廉價(jià)易得的原料乙酰乙酸乙酯、乙醇胺和對(duì)硝基苯胺，通過(guò)經(jīng)典的Knorr、Vislimeier-Hacck、Schiemamn、Sandmeyer

3、、Wolff-Kishner-黃鳴龍、Knoevenagel等反應(yīng)，合成了三個(gè)重要中間體2，4二甲基-5-甲酰基-1-氫-吡咯-3-羧酸(I)、N，N二乙基乙二胺(Ⅱ)和5-氟吲哚-2-酮(Ⅲ)。最后將這三個(gè)中間體通過(guò)先縮合后酰胺化的方法合成出舒尼替尼。新路線歷經(jīng)18步，對(duì)每一步反應(yīng)均進(jìn)行了創(chuàng)新性優(yōu)化，使總產(chǎn)率為18.07％（文獻(xiàn)值13％）。具體來(lái)說(shuō)主要包括幾個(gè)方面的優(yōu)化:(1)在中間體(Ⅰ)制備中，用乙酰乙酸乙酯代替易燃易爆的雙乙烯酮

4、;用Zn/AcOH體系代替昂貴的Pd/C體系;用DMF作為脫羧試劑，后處理更方便。(2)在中間體(Ⅱ)制備中，用大極性偶極溶劑N，N-二甲基甲酰胺代替水作親核取代溶劑，使產(chǎn)率從20.8％提高到60.1％。(3)在中間體(Ⅲ)制備中，重氮鹽熱裂解加入惰性溶劑甲苯，使底物受熱均勻，提高了操作安全性;另外，將硝基還原與靛紅合成一鍋法合完成，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作。(4)最后一步制備舒尼替尼反應(yīng)中，采用先制備酰氯再酰胺化的方法，避免使用昂貴的催化劑DC

5、C/DMAP、CDI和HOBt/EDC，使產(chǎn)率從42.5％提高到72.72％。
　　 本文還對(duì)舒尼替尼的衍生物進(jìn)行了合成研究。以4-取代苯胺為原料合成5-取代吲哚酮，與中間體2，4-二甲基-5-甲酰基-1-氫-吡咯-3-羧酸和N，N-二乙基乙二胺反應(yīng)得到三個(gè)新型舒尼替尼衍生物SU-Cl、SU-Br和SU-Me。
　　 本文利用分子設(shè)計(jì)軟件對(duì)34種3-吡咯取代吲哚酮類VEGFR-2酪氨酸酶抑制劑進(jìn)行了2D-QSAR和3D-