EGFR-HER2酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性研究.pdf

1、目的：以拉帕替尼為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并合成了一系列化合物，對其藥理活性進(jìn)行初步總結(jié)，旨在發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物。
　　方法：(1)目標(biāo)化合物的設(shè)計方法：在表皮生長因子受體家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制原理的指導(dǎo)下，通過對4-苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系歸納，汲取己知有效藥物部位的結(jié)構(gòu)特征。同時，對先導(dǎo)化合物拉帕替尼與 EGFR晶體結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行分析，進(jìn)而設(shè)計目標(biāo)化合物。首先，在4-苯氨基的3’，4’位連結(jié)較大基團(tuán)和環(huán)合4-

2、苯氨基的3’，4’位。其次，使用嘌呤母核取代喹唑啉母核。最后，保持拉帕替尼基本骨架不變，在喹唑啉6位末端 NH上連接不同氨基酸。利用計算機(jī)輔助設(shè)計Schrodinger軟件，對拉帕替尼，目標(biāo)化合物7的R構(gòu)型對映體和目標(biāo)化合物22進(jìn)行理論計算和晶體結(jié)合模型分析。
　　(2)目標(biāo)化合物的合成方法：首先，對每個系列的目標(biāo)化合物進(jìn)行逆合成分析，把目標(biāo)化合物切斷成簡單的合成子并作等價物轉(zhuǎn)換。其次，根據(jù)逆合成分析結(jié)果，參考有機(jī)反應(yīng)原理，合成每

3、一反應(yīng)步驟中間體及最終的目標(biāo)化合物。
　　結(jié)果：(1)共合成了A、B、C、D、E五個系列58個化合物，其中24個為目標(biāo)化合物，均未見文獻(xiàn)報道，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。酶活性篩選結(jié)果表明，部分目標(biāo)化合物具有較強(qiáng)的抑制EGFR激酶的活性且理化性質(zhì)優(yōu)于拉帕替尼。
　　(2)總結(jié)了4-氨基喹唑啉母核不同位點(diǎn)的構(gòu)效關(guān)系,對拉帕替尼與EGFR晶體結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行分析并利用計算機(jī)輔助設(shè)計Schrodinger軟件，完成目標(biāo)化合物7的R