乏氧組織靶向苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、目的：針對(duì)腫瘤中普遍存在的乏氧現(xiàn)象，通過結(jié)構(gòu)修飾將硝基咪唑基團(tuán)引入苯胺喹唑啉類小分子酪氨酸激酶抑制劑分子結(jié)構(gòu)中，以得到具有乏氧組織靶向功能的新型EGFR/VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑。
　　方法：本文綜合了腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制和乏氧對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，根據(jù)已有的苯胺喹唑啉類EGFR/VEGFR-2抑制劑和硝基咪唑類放射增敏劑的構(gòu)效關(guān)系，以凡德他尼為先導(dǎo)化合物，采用分子拼接和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等方法設(shè)計(jì)了目標(biāo)分子，并對(duì)其

2、進(jìn)行化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)確證和生物活性篩選。
　　結(jié)果：本文合成了五大類共計(jì)37個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物，分子結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR和13C-NMR分析確證，分子量經(jīng)質(zhì)譜分析確證。藥理活性篩選實(shí)驗(yàn)表明部分目標(biāo)化合物具有接近先導(dǎo)化合物的抗腫瘤活性，并對(duì)該類化合物的初步構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)。
　　結(jié)論：本文合成的目標(biāo)化合物不同程度地表現(xiàn)出腫瘤抑制活性，其中部分活性較好的化合物可作為有潛力的乏氧組織靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑候選藥物，進(jìn)一