4-苯胺基喹唑啉類(lèi)席夫堿酪氨酸激酶抑制劑的研究.pdf

1、在生物細(xì)胞分子的生長(zhǎng)中,要通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)傳導(dǎo)生長(zhǎng)信號(hào),而在這種信號(hào)傳導(dǎo)中存在著一個(gè)復(fù)雜的傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),這使網(wǎng)絡(luò)生長(zhǎng)受到各種外部因素和內(nèi)部因素的影響.表皮生長(zhǎng)因子(EGF)就是這樣的一種生長(zhǎng)因子,它通過(guò)與細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR結(jié)合而促使細(xì)胞的有絲分裂.隨后的一些研究表明,EGFR是我們現(xiàn)在所說(shuō)的EGFR家族中的一個(gè)受體.這個(gè)受體家族同時(shí)包括HER2,HER3和HER4.這些家族成員在人類(lèi)腫瘤的發(fā)生,發(fā)展和增殖行為中起著舉足輕重的作用

2、.EGFR的作用可以在受體的超表達(dá)、受體的突變以及產(chǎn)生具有自刺激作用的自分泌環(huán)中得以體現(xiàn),所以它在腫瘤的發(fā)生及生長(zhǎng)過(guò)程中的作用就顯得尤為突出.EGFR和其配體在許多類(lèi)型的腫瘤中出現(xiàn)超表達(dá)或參與自分泌環(huán)的現(xiàn)象.EGFR本身是一些無(wú)活性的單體,但是在其配體被激活后,它可以發(fā)生二聚化,從而使EGFR與其它的Erb受體家族成員發(fā)生同源或非同源的二聚化.在與配體結(jié)合后,受體的酪氨酸激酶胞內(nèi)部分因?yàn)榘l(fā)生自磷酸化而被激活,這引發(fā)了一系列的分子信號(hào)傳導(dǎo)

3、行為,包括RAS和MAPK的激活,進(jìn)而激活多種核蛋白.EGFR信號(hào)不僅對(duì)正常細(xì)胞的增殖起著重要的作用,研究中還發(fā)現(xiàn)EFGR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖也起著重要的作用,包括血管生成,侵襲速度及凋亡抑制.針對(duì)于EGFR靶點(diǎn),目前有多種治療腫瘤的方法.具有臨床開(kāi)發(fā)前景的策略包括阻止配體與受體結(jié)合的單克隆抗體和小分子的酪氨酸激酶抑制劑.其中,喹唑啉類(lèi)化合物作為一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑受到了普遍的重視.PD153035,ZD1839,OS