PKB抑制劑和黃酮衍生物的設(shè)計合成、生物活性篩選及方法學(xué)研究.pdf

1、惡性腫瘤是目前威脅人類生命健康的重大疾病之一。盡管到目前為止已有數(shù)十種抗腫瘤藥物用于臨床治療,但是普遍存在特異性差,毒副作用大,易產(chǎn)生多藥耐藥等缺點。因此,開發(fā)高效低毒特異性好的抗腫瘤藥物仍是目前新藥研究的熱點之一。蛋白激酶抑制劑是一類有效的并具有特異性的抗腫瘤藥物,而蛋白激酶B(PKB)是蛋白激酶抑制劑的一個重要靶標(biāo)。PKB是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,屬于AGC蛋白激酶超家族,是PI3K/PKB信號通路中的關(guān)鍵蛋白,在細(xì)胞的生存,增

2、殖和生長中起了至關(guān)重要的作用。PKB的過度活化和表達(dá)導(dǎo)致了許多惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。本論文根據(jù)PKB的結(jié)構(gòu)特點及文獻(xiàn)報道的PKB抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計合成了60個含三氮唑結(jié)構(gòu)的磺酰胺類化合物,所有合成的化合物對HL-60進行了體外抗腫瘤活性測試,其中活性較好的25個化合物進一步對HepG2, A549, PC3, SGC7901四株腫瘤細(xì)胞株進行細(xì)胞毒測試。大多數(shù)化合物都顯示了中等和較好的細(xì)胞毒活性。根據(jù)活性測定結(jié)果,我們對該類化合物進

3、行了構(gòu)效關(guān)系討論,并利用CoMFA分析構(gòu)建了一個3D-QSAR模型,該模型的交叉驗證系數(shù)rcv2為0.64,非交叉驗證系數(shù)r2為0.958,實驗表明該CoMFA模型有較好的預(yù)測能力。此外,我們以MBHA樹脂為載體,固相方法合成了448個含胍結(jié)構(gòu)的磺酰胺類化合物;結(jié)合虛擬篩選結(jié)果和結(jié)構(gòu)多樣性,我們優(yōu)選了其中33個化合物進行PKB抑制活性測試。測試結(jié)果顯示,這些化合物對PKB的抑制活性不高,對其它靶點的篩選尚在進行中。黃酮類化合物是一類具有

4、較好抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物,由于其普遍具有低毒或無毒的特性而引起廣泛關(guān)注。本論文設(shè)計并合成了23個黃酮類衍生物。細(xì)胞毒活性篩選發(fā)現(xiàn),部分化合物具有較好的抗腫瘤活性。其中化合物3.16具有顯著的廣譜抗腫瘤活性,其對五株人腫瘤細(xì)胞株的IC5o介于2.76-6.98μM。根據(jù)活性測試結(jié)果,我們利用CoMFA構(gòu)建了一個3D-QSAR模型,為進一步的藥物設(shè)計提供指導(dǎo)。本論文還進行了合成方法學(xué)研究,研究發(fā)現(xiàn)芳基硼酸和有機疊氮在加熱條件下偶聯(lián)生成各種芳