PKB抑制劑的設(shè)計(jì)合成、生物活性篩選及紫杉醇的合成研究.pdf

1、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于AGC超家族。PKB有三種異構(gòu)體，彼此間氨基酸序列同源性達(dá)80％以上。作為磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3 kinase)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵蛋白，PKB在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和增殖等方面發(fā)揮重要作用。PKB是一新的、良好的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)，以PKB為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
　　 本論文構(gòu)建了98個(gè)已知PKBβ抑

2、制劑的層次聚類樹(shù)和化學(xué)空間圖，設(shè)計(jì)了三類化合物庫(kù)結(jié)構(gòu)。在溶液中合成了58個(gè)2，4-二氨基-6-芳基-1，3，5-三嗪類衍生物；以醛基樹(shù)脂為載體，采用樹(shù)脂捕獲-釋放(resin capture-release)技術(shù)固相合成了24個(gè)2，4-二氨基-6-芳基-1，3，5-三嗪類衍生物；以及在溶液中合成了35個(gè)三唑并吡嗪類和氰基苯并咪唑類雜環(huán)化合物。所合成的大部分化合物都已用于抗癌藥物的活性篩選。細(xì)胞毒篩選發(fā)現(xiàn)，2，4-二氨基-6-芳基-1，3

3、，5-三嗪類衍生物對(duì)所選的人癌細(xì)胞株具有廣譜的抗增殖活性。其中5個(gè)化舍物對(duì)所選人癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性都要強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照抗肺癌新藥IRESSA。對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞和白血病K562細(xì)胞毒活性最好的化合物為2.83，其IC50分別為1.01和2.23μM；對(duì)人肺癌A549細(xì)胞毒活性最好的化合物為2.26，其IC50為1.99μM。構(gòu)效關(guān)系研究表明，1，3，5-三嗪的2位取代對(duì)其抗腫瘤活性有較大的影響。目前，其中的一些化合物已被用于進(jìn)一步的