新型肉桂酰胺類HDAC抑制劑的設計合成與生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙?；?histonedeacetylase，HDACs)是細胞中一類重要的金屬蛋白酶。在腫瘤細胞中，HDACs過度表達，通過移除N-末端賴氨酸殘基上的乙?；瑢е侣懵兜陌被谏項l件下帶正電荷，從而使核心組蛋白與DNA由于靜電作用結合得更緊密，阻止轉錄因子進入DNA，造成染色質(zhì)高度緊密和基因沉默。HDAC抑制劑可以抑制組蛋白去乙酰化，使染色質(zhì)發(fā)生重組，從而使各種腫瘤基因如VEGF等的表達受抑制，而抑癌基因如Caspase3等

2、則得到活化。HDAC抑制劑作為一種抗腫瘤藥物已取得一定成功。目前，已有2個HDAC抑制劑被美國FDA批準上市，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。
　　 本課題在前期研究的基礎上以NFY-270作為先導化合物，結合計算機輔助藥物設計手段設計了3個系列22個目標化合物。同時對所設計的目標化合物進行了化學合成和生物活性研究。合成的目標化合物通過1HNMR和MS進行了結構確證。目標化合物的生物活性測試以SAHA作為陽性對照藥。生物活性測定結果顯

3、示3個系列的目標化合物對HDAC都具有一定的抑制活性，7個目標化合物在2μM時對酶抑制率在65％以上，其中化合物57的抑制率達86.3％，與SAHA相當。目標化合物與HDAC1的對接結果和生物活性結果表明化合物結構中苯環(huán)3位的酰胺側鏈或帶有芳香環(huán)的側鏈能與Arg270殘基的胍基發(fā)生相互作用，增強化合物的抑制活性?；衔锏亩野坊伊虼蓟蚨野坊掖紓孺溑cGlu98殘基之間的相互作用對化合物的抑制活性有重要影響，用氯取代后，化合物的抑制活