磺酰胺類微管蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、微管是細(xì)胞骨架的主要組成部分，具有維持細(xì)胞形態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞分裂等多種生物學(xué)功能。小分子抑制劑能通過(guò)抑制微管蛋白動(dòng)力學(xué)使細(xì)胞分裂中止于有絲分裂期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而引起腫瘤萎縮或壞死;另外破壞了微管組成的細(xì)胞骨架將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的裂解，最終導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生出血性壞死。由于微管在腫瘤細(xì)胞分裂增殖和生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中具有極其重要的作用，使得微管成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。目前發(fā)現(xiàn)的微管蛋白三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)中，由于秋水仙堿位點(diǎn)結(jié)合口袋體積較小，更

2、適合開(kāi)展結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子抑制劑的研究。
　　本論文以已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)的磺酰胺類化合物E7010和E7070為先導(dǎo)化合物，綜合考慮該類化合物的構(gòu)效關(guān)系及其與微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn)的結(jié)合模式，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)基本原理，對(duì)磺酰胺連接鏈兩端的疏水平面環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，同時(shí)在磺酰胺連接鏈NH上引入不同取代基，設(shè)計(jì)并合成了A、B兩個(gè)系列共56個(gè)新型小分子磺酰胺類衍生物。體外抗腫瘤活性研究顯示，A系列中含氨基酸酯、酰胺或脲結(jié)構(gòu)的磺酰胺類化合物對(duì)A54