酰胺和酰腙類GRPR抑制劑的設計、合成及抗癌活性研究.pdf

1、腫瘤與胃泌素釋放肽受體(gastrin releasing peptide receptor，GRPR)關系密切，在前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)GRPR的異常表達。胃泌素釋放肽受體與胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)特異性結(jié)合，可能引起原癌基因的激活或抑癌基因的失活，最終導致腫瘤的發(fā)生。因此，GRPR日益成為腫瘤診斷治療中一個有效的新靶點。
　　目前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中沒

2、有GRPR的晶體結(jié)構(gòu)而且有關GRPR小分子抑制劑的報道較少，因此本課題以合理藥物設計作為基本原則，以計算機輔助藥物設計和模仿藥物設計作為指導思想，借助MOE軟件，通過blast搜索，確定以2VT4蛋白作為模板對GRPR三級結(jié)構(gòu)和活性位點進行預測，并結(jié)合已有的抑制劑結(jié)構(gòu)，設計了酰胺和酰腙兩類小分子化合物。分別以L-苯丙氨酸或L-色氨酸為基本骨架，甲酯化后與4-取代苯乙酸酰胺化，經(jīng)水解與2-(1H-咪唑-1-基)乙胺反應得到六個酰胺化合物(

3、SME09LC001～06)，經(jīng)肼解與2-吡啶甲醛或?qū)Χ装被郊兹┓磻玫绞€酰腙化合物(SME09LC007～18)。目標化合物及中間體的化學結(jié)構(gòu)通過紅外和核磁圖譜確證。
　　近年來微波技術在有機合成領域發(fā)展迅速，具有操作簡單、反應速度快、產(chǎn)率高和產(chǎn)品易純化等優(yōu)點。本課題研究了三個酰肼中間體(9a，9c，9e)和三個酰腙化合物(SME09LC007，09，11)的合成，將常規(guī)合成方法與微波協(xié)助合成作對照，常規(guī)方法回流反應，微

4、波輻射采用功率600 W，溫度73℃左右。微波輻射使此類酰肼和酰腙化合物的反應時間縮短，極大地提高了反應速率，有助于化合物的合成。
　　最后，通過MTT法測試了目標化合物對人非小細胞肺癌細胞A-549、人乳腺癌細胞MDA-MB-435和人肝癌細胞HuH-7的抑制活性。初步抗癌活性測試表明，此類化合物具有明顯的抑制腫瘤細胞增殖活性，其中化合物SME09LC005、13、15和17抑制效果顯著。在此基礎上對結(jié)果進行了初步的構(gòu)效關系討論