酰胺和酰腙類GRPR抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究.pdf

1、腫瘤與胃泌素釋放肽受體(gastrin releasing peptide receptor，GRPR)關(guān)系密切，在前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)GRPR的異常表達(dá)。胃泌素釋放肽受體與胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)特異性結(jié)合，可能引起原癌基因的激活或抑癌基因的失活，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，GRPR日益成為腫瘤診斷治療中一個(gè)有效的新靶點(diǎn)。
　　目前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中沒

2、有GRPR的晶體結(jié)構(gòu)而且有關(guān)GRPR小分子抑制劑的報(bào)道較少，因此本課題以合理藥物設(shè)計(jì)作為基本原則，以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和模仿藥物設(shè)計(jì)作為指導(dǎo)思想，借助MOE軟件，通過blast搜索，確定以2VT4蛋白作為模板對(duì)GRPR三級(jí)結(jié)構(gòu)和活性位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測，并結(jié)合已有的抑制劑結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了酰胺和酰腙兩類小分子化合物。分別以L-苯丙氨酸或L-色氨酸為基本骨架，甲酯化后與4-取代苯乙酸酰胺化，經(jīng)水解與2-(1H-咪唑-1-基)乙胺反應(yīng)得到六個(gè)酰胺化合物(

3、SME09LC001～06)，經(jīng)肼解與2-吡啶甲醛或?qū)Χ装被郊兹┓磻?yīng)得到十二個(gè)酰腙化合物(SME09LC007～18)。目標(biāo)化合物及中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過紅外和核磁圖譜確證。
　　近年來微波技術(shù)在有機(jī)合成領(lǐng)域發(fā)展迅速，具有操作簡單、反應(yīng)速度快、產(chǎn)率高和產(chǎn)品易純化等優(yōu)點(diǎn)。本課題研究了三個(gè)酰肼中間體(9a，9c，9e)和三個(gè)酰腙化合物(SME09LC007，09，11)的合成，將常規(guī)合成方法與微波協(xié)助合成作對(duì)照，常規(guī)方法回流反應(yīng)，微

4、波輻射采用功率600 W，溫度73℃左右。微波輻射使此類酰肼和酰腙化合物的反應(yīng)時(shí)間縮短，極大地提高了反應(yīng)速率，有助于化合物的合成。
　　最后，通過MTT法測試了目標(biāo)化合物對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A-549、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435和人肝癌細(xì)胞HuH-7的抑制活性。初步抗癌活性測試表明，此類化合物具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，其中化合物SME09LC005、13、15和17抑制效果顯著。在此基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)果進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系討論