咖啡酰萘磺胺類HIV整合酶抑制劑的設(shè)計合成及活性研究.pdf

1、我們以整合酶為靶點,基于整合酶結(jié)構(gòu)及其與抑制劑5-CITEP共結(jié)晶模型的分析,利用拼合原理及計算機(jī)輔助藥物設(shè)計原理(CADD)設(shè)計了一種全新的整合酶抑制劑化合物骨架-咖啡酰萘磺胺類化合物母核.根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)多樣性原則,設(shè)計了24個具有不同電性基團(tuán)的化合物.以咖啡酸和1-萘氨-5-磺酸為起始原料,經(jīng)過?；Ⅺu代、酯化、水解等反應(yīng)進(jìn)行化學(xué)合成.化合物結(jié)構(gòu)通過IR、MS以及<'1>H-NMR確證.采用<'32>P標(biāo)記法對所合成化合物進(jìn)行體外抑

2、制整合酶活性試驗.試驗結(jié)果表明,該類化合物均有較高的抑制HIV-1整合酶活性,其IC<,50>為4.5~100μg/ml.化合物I<,3>,I<,4>,I<,5>的活性較高,IC<,50>分別為8.6±4.8μg/ml,4.5±3.4μg/ml,7.9±4.9μg/ml.通過分析咖啡酰萘磺胺類化合物骨架和試驗結(jié)果,對咖啡酰萘磺胺類化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了探討,提出了該類化合物與整合酶的相互作用模型.初步構(gòu)效關(guān)系表明:帶有多羥基的芳環(huán)體系和