?；螂孱惲鞲胁《旧窠?jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成及虛擬篩選.pdf

1、目的：流感作為一種病毒性急性呼吸道傳染疾病，嚴(yán)重威脅著全球范圍內(nèi)人類的健康，給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，高致病性禽流感在全球范圍內(nèi)人群中的不斷爆發(fā)，使流感成為全球關(guān)注的首要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。流感病毒神經(jīng)氨酸酶是存在于A型和B型流感病毒表面的一種包膜糖蛋白突起，在流感病毒的復(fù)制和感染周期中起著重要作用，其活性位點(diǎn)氨基酸殘基的高度保守性使之成為抗流感病毒藥物研究極具吸引力的分子靶標(biāo)，是目前流感藥物研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。本研究從已

2、有神經(jīng)氨酸酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成了一系列酰基硫脲衍生物，尋找具有較高抗病毒活性的先導(dǎo)化合物。 方法：苯甲酸衍生物是類具良好流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性的化合物，由于藥代動(dòng)力學(xué)等問(wèn)題限制了這類化合物的體內(nèi)活性。為尋找具有適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)性質(zhì)、新型結(jié)構(gòu)骨架、活性較強(qiáng)的高選擇性流感NA抑制劑，利用基于片斷的藥物設(shè)計(jì)和骨架遷越方法，以取代苯甲酸為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列的?；螂逖苌铩Ｒ栽敲醉f為參照配體，運(yùn)用分子對(duì)接程

3、序?qū)λ心繕?biāo)化合物進(jìn)行活性虛擬篩選。 結(jié)果：設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-(取代苯甲?；?硫脲衍生物和7個(gè)N′-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-[(2E)-(3-取代苯基)-2-丙烯酰基]硫脲衍生物，其中10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。所有新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、MS和元素分析確證。虛擬篩選結(jié)果表明，除化合物YK5和YH3外，其余10個(gè)化合物在理論上均與流感病毒神經(jīng)氨酸酶有較好的結(jié)合能力。其中YK4、

4、YH4、YH5和YH6的估計(jì)抑制常數(shù)Ki與扎那米韋的接近或相當(dāng)。對(duì)目標(biāo)化合物與流感病毒NA作用模式的研究發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)中的酰基及硫羰基與嘧啶環(huán)之間的氨基均與活性位點(diǎn)的氨基酸殘基形成氫鍵；取代的嘧啶環(huán)處于活性腔內(nèi)，與活性位點(diǎn)形成疏水作用。初步討論目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)，化合物結(jié)構(gòu)對(duì)活性有影響，以空間效應(yīng)為主。目標(biāo)化合物苯環(huán)對(duì)位若連有較大體積的取代基，化合物對(duì)酶的抑制活性降低；間位引入疏水性給電子取代基，活性明顯增強(qiáng)。 結(jié)論