基于反應機理的肽酰基精氨酸脫亞胺酶4(PAD4)抑制劑的虛擬篩選.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、肽?；彼崦搧啺访?（PAD4）是一種轉錄后修飾酶。它催化肽鏈中的精氨酸殘基脫去亞胺基，生成瓜氨酸殘基。PAD4活性失調與類風濕性關節(jié)炎（RA）的發(fā)生與發(fā)展有關，PAD4被認為是開發(fā)RA治療藥物的一種新靶標。另外，PAD4能夠使轉錄調控子（如p300、組蛋白H2A、組蛋白H3、組蛋白H4）脫去亞胺基，在基因調控中也起著重要的作用。因此，設計PAD4的抑制劑具有非常重要的意義。為了合理地設計PAD4的抑制劑，首先要理解PAD4被抑制的機

2、理。對機理的詳細了解對合理設計反應過渡態(tài)類似物作為新的PAD4抑制劑具有重要的指導意義。
　　我們首先構建了僅包含活性中心的模型，用量子力學（QM）的方法初步探究了氟脒抑制PAD4的機理，為進一步的考慮了周邊蛋白質環(huán)境對反應中心影響的機理計算提供指導。
　　然后用量子力學和分子力學相結合的方法（QM/MM），模擬了更貼近真實酶反應環(huán)境下的氟脒抑制PAD4的機理，揭示了反應復合物活性中心氨基酸殘基的質子化狀態(tài)及抑制反應的發(fā)生途

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