基于虛擬篩選的HIV抑制劑研究.pdf

1、艾滋病已逐漸發(fā)展成為嚴(yán)重威脅人類健康和社會(huì)發(fā)展的一大社會(huì)疾病。為尋求具有高效抗HIV活性的先導(dǎo)化合物，基于天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期提高活性、降低毒副作用、改善生物利用度。 本文根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道及相關(guān)活性數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了237個(gè)全新結(jié)構(gòu)的芪類衍生物，為了考察氮原子對(duì)活性的影響，芪類衍生物的設(shè)計(jì)在結(jié)構(gòu)上具有以下特點(diǎn)：分別以吲哚、吡咯、咪唑環(huán)取代母核結(jié)構(gòu)中的一個(gè)苯環(huán)，環(huán)上取代基以氨基和含氮的雜環(huán)為主?；谒幬锇袠?biāo)虛擬篩選平臺(tái)，對(duì)病毒類藥

2、物靶標(biāo)進(jìn)行了垂釣，選出了該類化合物的高活性靶標(biāo)HIV蛋白酶。利用計(jì)算機(jī)輔助藥物虛擬篩選的方法，分別與HIV蛋白酶的抑制劑結(jié)合位點(diǎn)、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類抑制劑結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了對(duì)接計(jì)算，研究設(shè)計(jì)分子和靶標(biāo)之間的相互作用。 設(shè)計(jì)的化合物表現(xiàn)出集中結(jié)合于HIV蛋白酶活性區(qū)域的特點(diǎn)，這一結(jié)果已經(jīng)為HIV蛋白酶正向?qū)铀C實(shí)。根據(jù)Lipinski規(guī)則對(duì)設(shè)計(jì)分子的類藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)分子的體積、質(zhì)量、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)、脂水分配系數(shù)以及小分

3、子-蛋白間形成的氫鍵，歸納出分子的理化性質(zhì)與對(duì)接結(jié)果中結(jié)合能量的關(guān)系，并分別考察了分子結(jié)構(gòu)中母核及取代基對(duì)得分的影響。篩選結(jié)果提示HIV蛋白酶可能是氮雜芪衍生物，尤其是吲哚類芪衍生物抑制HIV的高活性靶標(biāo)。 為了探討芪類化合物對(duì)HIV抑制的雙靶向作用，將設(shè)計(jì)的氮雜芪衍生物與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶非核苷類抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)接，結(jié)果表明小分子體積對(duì)于對(duì)接計(jì)算非常關(guān)鍵，部分分子由于體積過(guò)大而無(wú)法得到合理的對(duì)接結(jié)果。 以具有HIV-

4、1 Vif抑制活性的黃酮衍生物6-21為基礎(chǔ)，從改善分子水溶性的角度，在分子設(shè)計(jì)中引入了磺酸基，由天然黃酮類化合物及其磺酸基取代衍生物組成了測(cè)試集，尋找該類分子在HIV-1 Vif蛋白中的結(jié)合位點(diǎn)，提供可供HIV-1 Vif小分子抑制劑設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)。在對(duì)Vif蛋白進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)模建及活性位點(diǎn)預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，順利完成了其與黃酮類化合物的分子對(duì)接。計(jì)算選出的活性位點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道的Vif和APOBEC3G的活性結(jié)合區(qū)域相關(guān)，所以預(yù)測(cè)到的活性位點(diǎn)具有一