神經(jīng)氨酸酶抑制劑——紫檀素的合成及其結(jié)構(gòu)改造.pdf

1、流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病，其對人體健康的影響以及對經(jīng)濟的破壞位于各種傳染病之首。根據(jù)抗流感病毒藥物的作用機制不同，大體上可以將其分為四大類:血凝素(HA)抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑、RNA聚合酶或核酸內(nèi)切酶抑制劑以及神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。NA是一種位于病毒表面的膜蛋白，它的作用是水解唾液酸殘基的糖苷鍵，使得新生病毒能夠順利地從宿主細胞中釋放出來，在呼吸道內(nèi)進一步擴散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中3

2、0％是高度保守的，且NA抑制劑的結(jié)合位點均位于其中，使得NA抑制劑能有效作用于A型與B型流感，具有廣譜的抗病毒作用。
　　紫檀素是一類具有異黃烷酮骨架的化合物，其結(jié)構(gòu)特征是它由色原烷和二氫苯并呋喃在C-6a位和C-11a位連接組成。2008年，Park課題組從苦參中提取得到紫檀素1a，發(fā)現(xiàn)其具有良好的神經(jīng)氨酸酶抑制作用，IC50值達到1.4±0.36μM。更重要的是，通過分子對接模型研究，紫檀素1a與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合位點是一個新的

3、位點，與經(jīng)典的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的活性位點存在一定的差異性。因此，我們開展了紫檀素1a的合成及其結(jié)構(gòu)改造研究。
　　本論文采用“C6+C3+C6”合成策略，完成了紫檀素1a及其5-硫代類似物1b和5-氮雜類似物1c的合成。以芝麻酚（第一個“C6”合成子）為原料，通過探索甲基、芐基、叔丁基二甲基硅基及甲磺?；鹊姆恿u基保護基，確定甲磺?；鶟M足后續(xù)反應要求?；酋；Ｗo的芝麻酚經(jīng)過碘代，與丙二酸二乙酯34（“C3”合成子）進行一價銅催化的

4、Hurtley偶聯(lián)反應，得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯（“C6+C3”合成子）后，再還原酯基得到1，3-丙二醇化合物39a，在n-Bu4NOAc作用下選擇性單一乙酰化醇羥基，接著在ADDP和PBu3活下與間甲氧基苯酚30a（第二個“C6”合成子）發(fā)生Mitsunobu反應，得到連接的產(chǎn)物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a經(jīng)過IBX介導的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制備酰氯和傅克?；P環(huán)四步反應制得異黃酮87a，最

5、后脫去甲磺酰基和酸性條件下關環(huán)，總共以16步反應、11％的總產(chǎn)率得到（±）-紫檀素1a。另外，用間甲氧基苯硫酚30b和保護的間甲氧基苯胺30c分別代替30a（“C6”合成子）為原料，采用與1a相同的合成路線，分別以16步和17步反應，3.4％和4.4％的總產(chǎn)率得到（±）-5-硫代紫檀素1b和(±)-5-氮雜紫檀素1c。
　　在完成消旋紫檀素及其類似物合成的基礎上，通過運用酶催化的去對稱化反應對紫檀素的對映選擇性合成進行了研究。以豬

6、胰臟脂肪酶(PPL)為酶催化劑，能夠?qū)?-取代的1，3-丙二醇化合物94進行單一乙?；?jīng)過重結(jié)晶以80％的產(chǎn)率、95％的ee值得到去對稱化的產(chǎn)物95。參考合成（±）-1a的方法，化合物95以27％的產(chǎn)率和21％的ee值轉(zhuǎn)化成了(-)-1a。
　　本論文運用“C6+C3+C6”合成策略，完成了紫檀素1a及其類似物1b和1c的合成，豐富了紫檀素化合物的合成方法，同時，也為異黃烷酮類化合物和具有類似骨架的天然產(chǎn)物的全合成提供了新的思路