蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制劑的合成與生物活性研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatases,PTPs)能催化蛋白酪氨酸去磷酸化反應(yīng),與蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases,PTKs)的作用正好相反,二者共同調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),在細(xì)胞生長、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄、神經(jīng)傳輸?shù)壬磉^程中起著重要作用。PTPs活性失常與多種人類疾病密切相關(guān),如癌癥、糖尿病、肥胖癥、高血壓、免疫性疾病等。因此,蛋白酪氨酸磷酸酶已成為研究和開發(fā)治療人類重大疾病藥

2、物的優(yōu)秀靶標(biāo)。
　　 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰島素信號傳導(dǎo)過程中起負(fù)調(diào)節(jié)作用,因此成為治療糖尿病和肥胖癥的潛在靶標(biāo)。同時(shí),對另一種PTP酶-LYP的活性研究表明,對LYP的抑制可以有效地治療多種自身免疫性疾病,如Ⅰ型糖尿病、紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。此外,非跨膜型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2的突變體也與多種惡性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系,很可能為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供一個(gè)新靶點(diǎn)。分支桿菌蛋白酪氨酸磷酸酶(mPTPB).與肺結(jié)

3、核的感染有關(guān),近年來逐步受到重視。
　　 本文根據(jù)Docking算法對上述PTP酶具有很好抑制效果的小分子化合物結(jié)構(gòu)的篩選結(jié)果,運(yùn)用藥物分子設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的相關(guān)原理,在前期研究的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了一系列2-取代吲哚衍生物。同時(shí)研究了微波輔助條件下,通過“Sonogashiracoupling”反應(yīng),“一步法”合成2-取代吲哚的反應(yīng)條件摸索。
　　 通過對化合物生物活性的初步測試發(fā)現(xiàn),所合成的小分子庫中,有一個(gè)化合物對PT