蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制劑的設(shè)計合成及活性研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一類重要的信號酶，它在細胞生長、分化、新陳代謝、細胞循環(huán)過程、細胞間通訊、細胞遷移、基因轉(zhuǎn)錄、離子通道活動、免疫應(yīng)答和細胞凋亡等過程中有著非常重要的意義。蛋白酪氨酸磷酸化水平異常，會導致多種人類疾病，例如腫瘤、自身非免疫性疾病和糖尿病。因此，高效高選擇性的PTP小分子抑制劑不僅為闡明PTPs在細胞信號中的作用提供了有力的研究工具，同時還能夠發(fā)展成為糖尿病和癌癥等疾病的治療藥物。由于所有的PTPs的活性位點具

2、有高度的結(jié)構(gòu)保守性，因此設(shè)計高親和性、高選擇性的PTP抑制劑是一個挑戰(zhàn)。有研究結(jié)果已經(jīng)證明PTPs與底物的高親和性結(jié)合并不只是由于酪氨酸磷酸酯片段(pTyr)的存在，pTyr附近的殘基對PTPs的底物識別也有著非常重要的作用。
　　 本文選擇水楊酸片段為pTyr模擬物、利用組合化學的思想發(fā)展了PTP小分子抑制劑化合物庫。化合物結(jié)構(gòu)中含有以下三個部分：能夠與活性位點相結(jié)合的水楊酸片段、與第二結(jié)合位點有相互作用的結(jié)構(gòu)多樣的胺或肼片段

3、以及連接上述兩個功能片段的四個長短各相差一個亞甲基的烷基鏈。
　　 設(shè)計并合成了化合物庫Ⅰ（內(nèi)含80個化合物），并從中篩選出一個具有高效性和高選擇性的mPTPB抑制劑Ⅰ-A09。它對mPTPB的抑制活性是對mPTPA的61倍，是對其他測試的PTPs的11倍。酶動力學分析顯示Ⅰ-A09是可逆且非競爭性mPTPB抑制劑。同時，在巨噬細胞中Ⅰ-A09對mPTPB的抑制作用會使由細菌磷酸酶誘發(fā)的宿主免疫反應(yīng)的變異發(fā)生反轉(zhuǎn)，從而阻止結(jié)核病

4、菌在宿主細胞中的生長。
　　 設(shè)計并合成了化合物庫Ⅱ（內(nèi)含212個化合物），并從中篩選出一個具有高效性和高選擇性的SHP2抑制劑Ⅱ-B08。Ⅱ-B08擁有非常有效的細胞活性，它能夠阻礙生長因子刺激的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的活化，同時有效的減少了SHP2突變體誘導的、與GM-CSF有響應(yīng)的造血祖細胞過度增殖。SHP2-Ⅱ-B08的共結(jié)晶結(jié)構(gòu)顯示出水楊酸片段占據(jù)了活性位點，同時遠端的聯(lián)苯基團與SHP2之間有疏水性作

5、用。
　　 設(shè)計并合成了化合物庫Ⅲ（內(nèi)含212個化合物），并從中篩選出一個具有高效性和高選擇性的SHP2抑制劑L31A21。該化合物也顯示出對SHP2很好的抑制活性，同時L31A21也對SHP1和PTP1B具有相似的抑制活性。
　　 最后，嘗試性的合成了雙特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(DSPs)的小分子抑制劑。經(jīng)過測定，化合物L64-02對Cdc14A具有較好的抑制活性，但是它對SHP2（胞質(zhì)類蛋白酪氨酸磷酸酶）也具有相同的抑