流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋的合成.pdf

1、流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，它的季節(jié)性暴發(fā)對人類的公共健康造成危害。近年來，高致病性禽流感在世界范圍流行，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，并且由于它可以侵染人類和極高的致死率引起了世界的廣泛關(guān)注。
　　 流感病毒是有包膜的負(fù)鏈RNA病毒，結(jié)構(gòu)由里到外依次是核衣殼、包膜和刺突。A型和B型流感病毒包膜上散布著形態(tài)不一的兩種蛋白刺突，分別是血凝素(Hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase，NA)。<

2、br>　　 NA可以水解宿主細(xì)胞表面糖蛋白神經(jīng)氨酸，釋放出成熟的流感病毒體，并防止新生病毒體的聚集。NA具有抗原性，其抗體可以抑制新生流感病毒從宿主細(xì)胞內(nèi)釋放。因此NA在流感病毒復(fù)制過程中的作用至關(guān)重要。
　　 流感病毒變異快，疫苗的預(yù)防效果不理想。神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑是近年來研制成功的新型抗流感病毒藥物，對于A、B型流感的治療和預(yù)防都有很好的效果。目前已經(jīng)上市的有吸入劑Zanamivir和口服劑Oseltamivir。<

3、br>　　 扎那米韋(Zanamivir)是澳大利亞Biota Science公司研發(fā)的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。由Glaxo Wellcome公司開發(fā)生產(chǎn)并推向市場，商品名Relenza，用于治療A和B型流感病毒導(dǎo)致的流行性感冒，是治療高致病性禽流感的有效藥物。扎那米韋是第一個神經(jīng)氨酸酶抑制劑類流感病毒治療藥，它的研制成功，被專家們認(rèn)為是治療流感方面取得的較大進(jìn)展。
　　 扎那米韋的合成一般以N-乙?；?D-神經(jīng)氨酸為起始原

4、料，引入2，3-不飽和鍵及4-胍基。主要的合成路線都經(jīng)關(guān)鍵中間體7，8，9-三-O-乙?；?N-乙?；?2，4-二脫氧-2，3-脫氫-4α-疊氮基-D-神經(jīng)氨酸甲酯。
　　 本課題的研究是為了響應(yīng)國家號召，打通扎那米韋的合成路線，制定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，為我國預(yù)防和治療禽流感儲備重要的應(yīng)急藥物。同時提供重要的原料中間體，為進(jìn)一步研究出活性更好的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑奠定基礎(chǔ)。
　　 本文綜述了近年來流感病毒神經(jīng)氨酸酶

5、抑制劑的研究進(jìn)展，優(yōu)選重組文獻(xiàn)報道的扎那米韋合成工藝路線，以N-乙?；?D-神經(jīng)氨酸為起始原料，經(jīng)酯化、?；?、環(huán)合、用三甲基硅疊氮立體選擇性引入4-疊氮基，得到關(guān)鍵中間體7，8，9－三－O-乙?；璑－乙酰基－2，4-二脫氧－2，3－脫氫-4α-疊氮基-D-神經(jīng)氨酸甲酯，再經(jīng)還原、與1－脒基吡唑單鹽酸鹽反應(yīng)引入4-胍基后水解，共6步反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物扎那米韋，總收率15％，較文獻(xiàn)報道的最高收率(10％)提高了近50％。
　　 本