環(huán)肽類登革熱病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計與合成.pdf

1、登革熱是由登革熱病毒(dengue virus)引起，主要以埃及伊蚊為載體進(jìn)行傳播的一種急性傳染病。近年來登革熱發(fā)病率在全球呈上升趨勢，世界上有五分之二的人生活在易感染地區(qū)。
　　 登革熱病毒是黃病毒屬病毒的一種。病毒顆粒呈啞鈴狀、棒狀或球形，有一條長度約為10.6 kb的單股正鏈RNA。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后翻譯生成長約3000-3500個氨基酸殘基的前體蛋白，前體蛋白裂解生成結(jié)構(gòu)性蛋白和非結(jié)構(gòu)性蛋白。其中結(jié)構(gòu)性蛋白包括膜結(jié)合蛋白

2、、核蛋白和包膜蛋白(prM-C-E)，非結(jié)構(gòu)性蛋白包括七種：NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5。
　　 本論文選擇登革熱病毒絲氨酸蛋白酶作為目標(biāo)靶點(diǎn)，參考已知的蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)和四肽醛類絲氨酸蛋白酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計合成了一系列環(huán)肽類抑制劑。以Fmoc-Lys(Cbz)-OH作為起始原料，經(jīng)過羧基保護(hù)、縮合、脫氨基保護(hù)等六步反應(yīng)得到關(guān)鍵三肽中間體(NH2-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Lys(

3、Cbz)-CON(OCH3)CH3)，通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)構(gòu)建1，2，3-三唑五元環(huán)Linker，將Linker與三肽連接，然后用DPPA催化合成環(huán)肽化合物，最后經(jīng)過weinreb還原以及脫保護(hù)基團(tuán)得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)路線共十二步，總產(chǎn)率約為2％。
　　 活性測試針對DENV-2絲氨酸蛋白酶以及DENV同屬的西尼羅病毒絲氨酸蛋白酶。目前所得到的活性結(jié)果顯示：針對DENV-2絲氨酸蛋白酶顯示出一定的抑制活性但不是很理想；針對西尼羅病毒絲