環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計與合成.pdf_第1頁
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1、大連理工大學(xué)碩士學(xué)位論文環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計與合成姓名：王貫申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師：李曉暉20071201環(huán)肽類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計與合成ThedesignandsynthesisofcyciopeptidehistonedeacetylasesinhibitorsAbstractUnbalanceableepigeneticmodnlalionrelatedtothetuillorc

2、losedAcctylati011anddcacetylafionofhistoneisoneofthemostimportantepigeneticmodnlaliouswhichcontrolledbyhistonedcacetylases(HDACs)andhistoneacetyltrausferases(HATs)in0111“bodyIthasbeenprovedthatinhibitingtheactivityofHDAC

3、scaninducethet1]lllorcelldifferentiationapoptosisandinhibittheproliferationSoithasaprospecttodesignandsynthesizetheantitumordrugaccordingtothestrueturesofHDACsCyclopeptideHDACinhibitorshavealotofadvantagessuchashighactiv

4、ityspecificitylowcytotoxicityFK228istheonlyonethatentersthephaseIIclinictrialSoweconsiderFK228astheleadcom舢dWeconsiderthiolasthemetalbindingareaInthesm低recognitionareaintroducingH—D—PmoHc衄stabilizethes1211clqlr@ofcyclope

5、ptideandHLlieOHandH加bOHcanincreasetheactivity。ThuswedesignthelatincyclopeptideHDACinhibitors：cydo(Am7(S2Py)Aibn爭DPro)1nordertostrengthentheinterreacfionwithHI)ACWeintroducenonproteinsaminoacidsintocyclopeptideHDACinhibit

6、orwedesignedBocLAb70HWassynthesizedusingBoo2aminoMiethylmalonateandanetyl2aminodiethylmalonateasstartingmaterialrespectivelyandthenweuseacetylaseandsubtilisintoseparatetheRK刎cisomerstogetit11”1一ddsare226％and154％respectiv

7、elyTheresultshowsthatthemethodofconsideringBoc2aminodiethylmalonateasstartingmaterialandusingsubtilisintoseparatetherRl7cmicisomali3cansavctimeandbesufficicatSoBooLPhe(2Me)一OHandBocLPhe(3M∞OHwcresynthesizedusingBoc2一amin

8、odiethylmalonatcasstartingmaterialThenwel辯subtilisintoseparatetheraccmicisomerstogetthemintheyieldsof425％and427％，respectivelyAndtheywe∞alsochBlaCt婦lbyR1HNMRMSandopticalrotationTheconventionall／quidphasemeI缸，dw邪adoptstosy

9、nthesizethecyc從Am7(S2Py)AibIleDPro)weUSeBoctoprotecttheanlmogroupandBzltoprotectthecarboxyiUsuallythecouplingregrantisDCCHOBtButwhenBocAib一0HcoupledwitlldipeptideWeu∞HBTUHoBtAftergettinglineartetrapepfidetheBzlandBocwill

10、bedeprotectedintImanddeprotectedtetrapeptidewillcycl／zedinthehilghdilutedsolution晰thHATUDIEAascyclizedreagentFinally血ebromineinthesidechainWasmodified鵲bisulfidebytwostcI拈Theyieldis392％The伽目月neinhibitorytrialinvitroshowst

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