新型異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑暮铣杉俺醪缴锘钚匝芯?pdf

1、癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重危害人類健康的三大疾病之一。2010年在中國深圳召開的第21屆世界抗癌大會(huì)上，國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，2008年全球有1270萬人患癌，死亡人數(shù)高達(dá)760萬，相當(dāng)于不到5秒鐘就有一名癌癥患者死亡。預(yù)計(jì)到2030年，每年將出現(xiàn)2600萬新增癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)將達(dá)到1700萬。在我國，癌癥發(fā)病率正處于快速上升期，每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，死亡180萬人。眾所周知，傳統(tǒng)的藥物治療存在著毒副作用大、選擇性低、多藥耐藥性等

2、諸多缺陷，因此小分子靶向治療藥物成為近年抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一。近年來，越來越多的研究表明，組蛋白去乙?；?HDACs)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著極為密切的關(guān)系。隨著研究的深入，越來越多的HDACs抑制劑顯示出高效的藥物活性和多重的抗腫瘤作用機(jī)制——誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬；抑制腫瘤組織新生血管的形成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性和降低對(duì)藥物的耐藥性；降低腫瘤細(xì)胞DNA的自我修復(fù)能力等。其中，異羥肟酸類HDACs抑制劑是目前研究最多，效果最

3、好的一類 HDACs抑制劑。本實(shí)驗(yàn)合成了16個(gè)新型異羥肟酸類化合物，旨在探討對(duì)肺癌細(xì)胞A549的抑制作用。本論文從以下四個(gè)方面展開了研究：
　　一、綜述了異羥肟酸類化合物的合成方法及藥理活性等方面的研究進(jìn)展，以期為該類藥物的研究開發(fā)提供了參考。
　　二、重要中間體——間氨基苯甲酸乙酯的合成工藝改進(jìn)研究。分別考察了催化劑種類、催化劑用量、乙醇用量、反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，優(yōu)選出了較佳合成工藝：(n)酸:(n)醇:(n)催化劑

4、=1:26:2.8，回流反應(yīng)8h，產(chǎn)率可達(dá)到94％。對(duì)反應(yīng)的后處理方法作了諸多改進(jìn)，優(yōu)化了合成方法。產(chǎn)物用IR等進(jìn)行了表征，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
　　三、目標(biāo)化合物的合成。分別以間氨基苯甲酸乙酯和對(duì)氨基苯甲酸乙酯為原料合成了3-氨基苯基異羥肟酸（MHA）、3-[N-[(4-氯苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4a）、3-[N-[(4-溴苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4b）、3-[N-[(4-(二乙胺基)苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4c）

5、、3-[N-[(4-硝基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4d）、3-[N-[(3-羥基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4e）、3-[N-[(5-氯-2-羥基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4f）、3-[N-[(2-羥基萘基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4g）、3-[N-[(3,5-二氯苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（4h）和4-氨基苯基異羥肟酸（PHA）、4-[N-[(4-氯苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5a）、4-[N-[(4-溴苯基)亞甲基]氨

6、基]異羥肟酸（5b）、4-[N-[(4-(二乙胺基)苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5c）、4-[N-[(4-硝基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5d）、4-[N-[(3-羥基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5e）、4-[N-[(5-氯-2-羥基苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5f）、4-[N-[(2-羥基萘基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5g）、4-[N-[(3,5-二氯苯基)亞甲基]氨基]異羥肟酸（5h）共18個(gè)目標(biāo)化合物。對(duì)所合成的化合物采用

7、熔點(diǎn)測(cè)試、核磁共振氫譜和質(zhì)譜對(duì)18種目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定，通過CA和Beilstein數(shù)據(jù)庫檢索最終確定其中16個(gè)化合物未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。
　　四、以人肺癌細(xì)胞株A549作為研究對(duì)象，采用MTT比色法，選擇化合物4a、4c、4g、5a、5c、5g和MHA共7種化合物作為代表藥物對(duì)A549腫瘤細(xì)胞株在12.5μmol/L、25μmol/L、50μmol/L、100μmol/L和200μmol/L5個(gè)給藥濃度48h后的抑制作用，并