以組蛋白去乙?；笧榘悬c(diǎn)的異羥肟酸類小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是一類細(xì)胞內(nèi)的金屬蛋白酶，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。在癌細(xì)胞中，HDACs的過度表達(dá)導(dǎo)致組蛋白與DNA結(jié)合力增加使染色體發(fā)生異常變構(gòu)。與此同時(shí)，細(xì)胞周期抑制因子p21wAF1/CIP1的表達(dá)被抑制，腫瘤抑制因子p53的穩(wěn)定性和與DNA結(jié)合的能力下降，而缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia induciblefactor-1，HIF-1)和血管內(nèi)皮生長

2、因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)量升高。研究發(fā)現(xiàn)，抑制HDACs的活性能有效的抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此，HDACs成為抗癌藥物設(shè)計(jì)的新靶點(diǎn)，開發(fā)HDACs抑制劑(HDACi)被視為腫瘤治療一個(gè)有效的策略。
　　 異羥肟酸類小分子HDACi是近年來備受重視的一類HDACi，在體內(nèi)和體外均顯示出良好的抗腫瘤活性。2006年美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)異羥

3、肟酸類HDACi-SAHA(通用名：Vorinostsat，商品名：Zolinza)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴癌。隨后，越來越多的HDACi陸續(xù)進(jìn)入臨床用于治療和輔助治療結(jié)腸癌、肺癌等實(shí)體瘤以及白血病、淋巴癌等血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。
　　 本論文主要包括以下兩部分：
　　 PartA：新的肉桂酰胺類HDACi的設(shè)計(jì)和合成。本研究以HDACs為靶點(diǎn)，以文獻(xiàn)報(bào)道在體內(nèi)外有較好的抗腫瘤活性的肉桂酰胺類異羥肟酸為先導(dǎo)化合物，借助于計(jì)算

4、機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件Sybyl7.0，結(jié)合電子等排原理，設(shè)計(jì)了一系列新型的肉桂酰胺類衍生物，經(jīng)酯化、Williamson醚化、皂化、縮合4步反應(yīng)共合成了20個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR、ESI-MS的波譜確證。通過體外抑酶活性檢測(cè)和抗腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了化合物4d和4n具有較好的活性。
　　 Part B：苯丙酰胺類衍生物抑制HDAC活性的構(gòu)效關(guān)系研究：根據(jù)HDACs靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和已有小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，

5、進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。我們將苯丙酸衍生物分別與5種不同的氨基酸(Gly，β-Ala，γ-GABA，對(duì)氨基苯甲酸和間氨基苯甲酸)拼合相接構(gòu)建不同的分子骨架，再將末端羧基轉(zhuǎn)化為異羥肟酸形成Zn2+鏊合結(jié)構(gòu)域，從而設(shè)計(jì)與合成了一系列苯丙酰胺類異羥肟酸化合物。通過體外抑酶活性的研究比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)位取代的苯甲酰胺類小分子化合物9d和9i活性最好?；诨衔?d和9i的母核結(jié)構(gòu)—N-羥基-4-(3-苯丙氨基)苯甲酰胺(HPPB)，我們以HPPB為模板，以