腸道病毒71型3C蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、手足口病是近年來在我國廣泛流行的傳染病，特別是對5歲以下的嬰幼兒健康造成了嚴(yán)重的威脅，腸道病毒71(EV71)是引起手足口病的重要病原體之一。研究表明，腸道病毒71的3C蛋白酶對于病毒的復(fù)制有重要的作用，因而成為抗腸道病毒71藥物研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)。本研究設(shè)計(jì)并合成了一類新型己內(nèi)酰胺類3C蛋白酶抑制劑，最終獲得30余個(gè)目標(biāo)化合物。生物活性篩選表明20多個(gè)化合物在細(xì)胞水平上對腸道病毒71有很好的抑制作用，化合物c15的CPE達(dá)到了48 nM。

2、本研究得到了化合物c15和c10與腸道病毒71同屬的柯薩奇病毒B(CVB)3C蛋白酶的共晶結(jié)構(gòu)，晶體結(jié)構(gòu)表明化合物c15和c10占據(jù)了3C蛋白酶的活性中心。本研究對合成工藝路線進(jìn)行了優(yōu)化，解決了在合成過程中氨基酸的異構(gòu)化問題，得到單一構(gòu)型的目標(biāo)化合物。同時(shí)，本研究進(jìn)行了己內(nèi)酰胺類抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究:P1'位對化合物的活性最為重要，當(dāng)P1'位為親電基團(tuán)時(shí)對化合物的活性最為有利，比如:醛基，甲羰基，α-羥基氰以及邁克爾受體;P1位的內(nèi)酰胺

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