扎那米韋粉霧劑的研究.pdf

1、扎那米韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過(guò)與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性部位結(jié)合，選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒顆粒在感染細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放，從而達(dá)到治療和預(yù)防流感的作用。扎那米韋分子的極性強(qiáng)，水溶性好，組織滲透能力差，口服生物利用度低，臨床上多使用口腔吸入、鼻噴霧劑或滴鼻給藥，吸入給藥主要用于治療A型和B型流感。本課題以扎那米韋作為模型藥物，系統(tǒng)的對(duì)扎那米韋粉霧劑進(jìn)行了研究。
　　首先本文建立了扎那米韋粉霧劑的的含量測(cè)定方法和粉霧

2、劑吸入質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中所建立的分析方法穩(wěn)定、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性良好。并從粉末的理化性質(zhì)和吸入劑的體外評(píng)價(jià)兩方面建立了粉霧劑吸入質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。粉末的理化性質(zhì)包括粒子的形態(tài)、晶型、粒徑的大小、休止角、引濕性、含水量以及振實(shí)密度的考察。吸入劑的體外評(píng)價(jià)主要包括排空率、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑、體外沉積率以及遞送劑量均一性的考察，這些是反映粉霧劑霧化性能的主要指標(biāo)，可以模擬并反映出粒子在呼吸道中沉積的情況，為制劑的處方研究和工藝優(yōu)化及其質(zhì)量評(píng)價(jià)奠

3、定了基礎(chǔ)。
　　本文采用噴霧干燥法制備扎那米韋粉霧劑，通過(guò)對(duì)肺部吸入給藥常用的糖類、氨基酸類、以及表面活性劑的考察，對(duì)處方進(jìn)行了篩選，篩選出了所用的輔料。通過(guò)對(duì)噴霧干燥中的工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，確定了制備的最優(yōu)工藝為壓力140Kpa，溫度為150℃，通風(fēng)量為0.5m3/min，供液速度為1.67ml/min.。在最優(yōu)工藝的基礎(chǔ)上，應(yīng)用一個(gè)53中心復(fù)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行了處方優(yōu)化。確定的最優(yōu)處方為扎那米韋與輔料的比例為1:4，其中輔料中甘露

4、醇：亮氨酸：泊洛沙姆188的比例為2.4:2.22:0.05。并對(duì)最優(yōu)的處方進(jìn)行了一系列的評(píng)價(jià)，由電鏡圖可知制備的粉末粒子是圓整的，在粉末粒子的表面形成了褶皺，彼此之間沒(méi)有粘連，休止角為37.48°，空氣動(dòng)力學(xué)粒徑為2.346μm，體外沉積率為58.54％，制備的粉末具有良好的流動(dòng)性和霧化性，而且水分含量較低，粉體略有引濕性。
　　在進(jìn)行了處方和工藝研究之后，本文又繼續(xù)對(duì)粉霧劑的制備工程進(jìn)行了初步探索，進(jìn)行了初步放大，放大三批，采

5、用NGI對(duì)放大樣品進(jìn)行了體外沉積、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑及遞送劑量均一性等的研究，三批的體外沉積率分別為57.31％、56.96％、56.91％，通過(guò)軟件對(duì)放大三批的各級(jí)沉積進(jìn)行了單因素方差分析，其P=0.8438說(shuō)明放大三批藥物體外沉積分布沒(méi)有顯著性差異，霧化性能良好，工藝穩(wěn)定，處方的重現(xiàn)性良好。下一步對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，主要包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)。影響因素實(shí)驗(yàn)主要包括粉霧劑膠囊在光照、高溫和高濕條件下放置發(fā)生的變化。

6、結(jié)果表明本產(chǎn)品在光照和高溫情況下比較穩(wěn)定，粉末狀態(tài)和霧化性能沒(méi)有明顯差異，但是對(duì)濕度比較敏感，需要加上鋁帶包裝進(jìn)行防潮。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，該產(chǎn)品在40℃±2℃、RH75％±5％條件下加速試驗(yàn)及常溫條件下長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，其粉末狀態(tài)和煙霧化性能均無(wú)明顯變化。
　　最后對(duì)制備的產(chǎn)品進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)和活體成像實(shí)驗(yàn)的研究，采用penn-century吸入針技術(shù)進(jìn)行氣管給藥，考察藥物進(jìn)入體內(nèi)的分布與代謝情況，靜脈注射和自制制劑氣管插管給藥的

7、AUC0-8h分別為4498.03±1038.42(ng/ml)*h和2944.90±1756.93(ng/ml)*h，其絕對(duì)生物利用度為89.54％，自制的扎那米韋粉霧劑經(jīng)過(guò)肺部吸入給藥后避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，可以較快的被吸收，進(jìn)入血液循環(huán)。含有Cy7水性熒光染料的扎那米韋粉霧劑通過(guò)氣管插管給藥，給藥后粉末可以成功到達(dá)肺部，大約在1.5h肺部的熒光強(qiáng)度最強(qiáng)，大約在2h時(shí)可以在肝臟檢測(cè)到熒光物質(zhì)，隨著時(shí)間的增加，肺部熒光強(qiáng)度逐漸減弱，肝臟