吲哚馬來酰亞胺類蛋白激酶C抑制劑的合成及抗腫瘤活性的研究.pdf

1、通過對星型孢菌素進行結構改造而得到的一系列吲哚馬來酰亞胺類化合物是一類新型蛋白激酶C抑制劑。本文首先總結和概述了近年來吲哚馬來酰亞胺類化合物的在結構修飾、合成和生物活性等方面取得的研究進展。介紹了吲哚馬來酰亞胺類化合物的合成方法，并討論了各種合成方法的優(yōu)缺點。在本課題組前期研究工作的基礎上，我們根據吲哚馬來酰亞胺類化合物與蛋白激酶C的作用模型，進行化合物的設計、合成與抗腫瘤活性研究，本論文工作主要包括以下方面：
　　 1)我們以

2、琥珀酰亞胺為起始原料，經溴化、碘甲烷甲基化，并在鎂粉和溴乙烷作用下與吲哚發(fā)生加成反應等步驟分別合成了3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺類化合物，并研究了其與各種氨基醇、胺和氰化亞銅的反應，制備了3-氨基-4-吲哚馬來酰亞胺和3-氰基-4-吲哚馬來酰亞胺類化合物。
　　 2)較為系統的研究了3-溴-4-吲哚馬來酰亞胺和3-溴-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺與胺類化合物的親核取代反應，得到了3-氨

3、基醇取代的吲哚馬來酰亞胺和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物，發(fā)現了區(qū)域選擇性開環(huán)反應，并對其反應機理進行了討論。研究了雙吲哚馬來酰亞胺與水合肼的開環(huán)反應，得到了1-氨基雙吲哚馬來酰亞胺類化合物，而未獲得雙吲哚噠嗪類化合物。
　　 3)在乙酸乙酯和丙酮(1：1)的混合溶劑中進行單晶培養(yǎng)，獲得了3-二甲胺基-4-吲哚馬來酰亞胺和3-(2-羥乙基胺基)-4-吲哚-N-（2-羥乙基）馬來酰亞胺類的單晶，前者為單斜晶系，后

4、者為三斜晶系，通過分子間氫鍵相互作用形成三維空間結構，對單晶結構進行了解析。
　　 4)通過實驗我們合成出了3-氨基醇、3-胺基、3-氰基等取代的吲哚馬來酰亞胺類和3-氨基醇-N-烷基取代的吲哚馬來酰亞胺類及雙吲哚馬來酰亞胺類共12個目標化合物，并通過質譜、核磁共振氫譜以及紅外光譜確證其結構，其中11個為未見文獻報道的新化合物。
　　 5)采用MTT法對本文所合成的化合物的抗腫瘤活性進行了研究。測定了7個目標化合物在體外