新型芳基脲類VEGFR抑制劑的設計、合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是人類死亡的主要原因之一。近年來，我國的癌癥發(fā)生率也呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢。蛋白激酶抑制劑是一種重要的分子靶向抗腫瘤藥物，其中以受體酪氨酸激酶抑制劑研究最為廣泛。
　　在目前已知的各種血管生成因子中，血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)活性最強、專屬性最高。其受體VEGFR隸屬于受體酪氨酸激酶超家族，主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型。VEGF/VEGFR參與調(diào)控機體的一系列生理病理效應，是促使新生血管

2、形成的關鍵，與多種惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、預后關系密切。
　　替沃扎尼（Tivozanib，KRN-951）是一種強效、特異的VEGFR抑制劑，口服有效，對VEGFR的三種主要亞型都表現(xiàn)出強抑制活性，腎細胞癌的Ⅲ期臨床顯示其在無進展生存期、腫瘤反應率及耐藥性方面均優(yōu)于原有藥物索拉非尼。替沃扎尼對其他腫瘤的治療也有不錯的進展。
　　為了尋找活性更好的抗腫瘤藥物，本課題以替沃扎尼為先導化合物，結合相關文獻研究及實驗室已有的工作基礎

3、，利用生物電子等排原理和拼接原理，重點對藥物分子的疏水結合區(qū)和變構結合區(qū)的結構進行替換改造，進行了如下設計：
　　1、保留其喹啉母核（A環(huán)）作為基本骨架結構以競爭性占據(jù)ATP腺嘌呤結合位點，保留芳基脲結構作為重要的活性結合單元；
　　2、保留B環(huán)作為疏水結合基團，保留取代基Cl原子的存在之外，也嘗試替換為F原子，并變換取代基的位置，考察不同取代基及不同取代位置對藥物分子活性的影響；
　　3、在喹啉環(huán)的7-C位嘗試兩種設

4、計方案：一種是保留甲氧基，另一種是替換為3-嗎啉丙氧基，以此考察不同側(cè)鏈對分子活性的影響；
　　4、端基脲結構被寄望于占據(jù)變構口袋，增強藥效和藥物選擇性，故此在端基成脲基團的選擇上參考索拉非尼和樂伐替尼的結構，作以如下設計：①保留異惡唑結構，間位甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；②對接不同的取代苯基，間位三氟甲基提供大的位阻以期獲得較高活性；③對接小分子烷基如環(huán)丙基和異丙基等；由此考察不同基團對活性的影響。
　　依照上述新型

5、芳基脲類VEGFR抑制劑的設計，我們以4-羥基-6-甲氧基-7芐氧基喹啉為原料，經(jīng)過不同路線合成關鍵中間體I-4a、I-4b、I-8a、I-8b、I-8c，然后在中間體II-1、II-2、II-3等的參與下合成終產(chǎn)物，實驗中，我們探索了不同的合成路線，對部分反應條件進行了優(yōu)化；合成了19個相關中間體，并完成了其中15個新目標化合物的合成，目標化合物的結構經(jīng)1H-NMR鑒定。
　　隨后我們以A549人肺癌細胞株為受試對象，對化合物的