新型CDK2抑制劑的設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤已經(jīng)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，研究表明細(xì)胞周期依賴性蛋白(Cyclindependent kinases，CDKs)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，目前已有多個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究。作為直接參與細(xì)胞周期的CDKs，CDK2在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要調(diào)控作用，設(shè)計(jì)小分子CDK2抑制劑，是一種非常有前景的抗腫瘤治療策略。
　　 根據(jù)CDK2蛋白與小分子抑制劑R-roscovitine的結(jié)合模式，應(yīng)用骨架遷越和電子等

2、排等藥物設(shè)計(jì)原理，將沒(méi)有明確作用的嘌呤3位氮原子用碳原子替代，并引入硝基，使之具備先導(dǎo)物相似的電子效應(yīng)；另外把硝基還原為氨基，考察對(duì)比供電子基團(tuán)對(duì)活性的影響；同時(shí)在先導(dǎo)物的2位，6位，9位引入不同的取代基，增加結(jié)構(gòu)多樣性，設(shè)計(jì)合成了22個(gè)1H-咪唑[4，5-c]吡啶類(lèi)衍生物。對(duì)其進(jìn)行腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性測(cè)試，結(jié)果表明，所合成的硝基系列化合物普遍具有與先導(dǎo)化合物相當(dāng)或略優(yōu)于先導(dǎo)物的抗腫瘤活性，氨基類(lèi)化合物活性稍弱。對(duì)硝基類(lèi)化合物進(jìn)行CDK

3、2激酶抑制活性測(cè)定，結(jié)果表明，部分化合物的激酶抑制活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物。故該類(lèi)化合物可作為以抑制CDK2為主要作用機(jī)制的新型抗腫瘤先導(dǎo)物，這一研究結(jié)果，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)和深入研究新的強(qiáng)效CDK2抑制劑提供了可靠的實(shí)驗(yàn)與理論依據(jù)。
　　 本課題組前期發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性和中等的CDK1激酶抑制活性的6-氮雜吲哚類(lèi)化合物，考慮到6-氮雜吲唑與嘌呤具相似性，故應(yīng)用骨架遷越和電子等排等藥物設(shè)計(jì)原理，以6-氮雜吲唑?yàn)槟负?，設(shè)

4、計(jì)并合成了14個(gè)6-氮雜吲唑類(lèi)化合物。體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性測(cè)試表明，該系列化合物的抗腫瘤活性與R-roscovitine相當(dāng)，部分略優(yōu)于R-roscovitine。CDK2激酶抑制活性測(cè)定結(jié)果表明，大多數(shù)化合物對(duì)CDK2激酶的抑制活性較弱。
　　 考慮到化合物結(jié)構(gòu)的新穎性和多樣性，我們嘗試設(shè)計(jì)并合成一類(lèi)7-氮雜吲哚醌為母核的化合物，共計(jì)17個(gè)。但體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性測(cè)定結(jié)果表明，該類(lèi)化合物抗腫瘤活性很弱，故對(duì)新型CDK2