新型喹啉類VEGFR激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、近幾年癌癥人數(shù)急劇增長(zhǎng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)每分鐘就有6人被確診為癌癥患者，癌癥不僅是中國(guó)所面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，更是世界性的一個(gè)難題。分子靶向治療是一種能夠特異性得作用于腫瘤細(xì)胞的治療方法，首先阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，然后誘導(dǎo)其凋亡，最后抑制并殺死腫瘤細(xì)胞。在已知的靶向抗腫瘤小分子中，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF及其受體VEGFR為靶點(diǎn)的小分子抗腫瘤藥物是近幾年的研究熱點(diǎn)，而以VEGFR為靶點(diǎn)的激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)正是本課題

2、的研究重點(diǎn)。
　　喹啉類作為VEGFR激酶抑制劑中很重要的一類，目前已有若干藥物上市，也有部分藥物處于臨床前或臨床研究的階段，如樂(lè)伐替尼、替沃扎尼等。替沃扎尼是一種強(qiáng)效、特異的VEGFR激酶抑制劑，對(duì)VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3都表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性，與索拉非尼相比，在腎細(xì)胞癌的治療上，無(wú)進(jìn)展生存期、腫瘤反應(yīng)率以及耐藥性方面均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，對(duì)多種其他腫瘤也有不錯(cuò)的治療效果。但替沃扎尼也存在著一些副反應(yīng)，例如升高血壓、部分患者

3、出現(xiàn)發(fā)聲障礙等，同時(shí)由于其水溶性較差，故經(jīng)常通過(guò)將其制備成鹽酸一水合物的方法來(lái)增加極性。
　　為了尋找活性更好、極性較大、毒副作用更小的抗腫瘤藥物，本課題前期查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合在實(shí)驗(yàn)室原有的工作經(jīng)驗(yàn)，以替沃扎尼為先導(dǎo)化合物，利用生物電子等排原理和拼接原理對(duì)藥物分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)改造。喹啉環(huán)是本課題化合物設(shè)計(jì)研究的基本骨架結(jié)構(gòu)，保留母核，喹啉母環(huán)上的1位N與存在于絞鏈區(qū)上的Cys917骨架上的N-H形成分子間氫鍵;喹啉母核4位

4、上的氯代苯與受體VEGFR活性腔上的大疏水腔結(jié)合，除保留取代基C1原子外，也嘗試用F原子替代或者去掉鹵原子取代基，來(lái)考察鹵原子取代基的不同以及存在與否對(duì)藥物分子活性的影響;7-C位上的甲氧基替換為3-吡咯丙氧基或3-嗎啉丙氧基與VEGFR活性腔的Ⅲ區(qū)發(fā)生疏水相互作用;母環(huán)4位上的苯環(huán)與末端芳香環(huán)形成的脲結(jié)構(gòu)或者酰胺結(jié)構(gòu)被寄望于占據(jù)變構(gòu)口袋，增強(qiáng)藥效并提高藥物選擇性，故此在末端芳香環(huán)的的選擇上參考索拉非尼的結(jié)構(gòu)，作如下設(shè)計(jì):①保留異惡唑結(jié)

5、構(gòu);②對(duì)接不同的取代苯基，芳香環(huán)上的間位甲基、甲氧基、三氟甲基等提供大的位阻以期獲得較高活性。
　　在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，以4-羥基-6-甲氧基-7卞氧基喹啉為起始原料，設(shè)計(jì)了兩條合成路線。通過(guò)取代、脫芐、親和取代等反應(yīng)得到5個(gè)關(guān)鍵中間體，15個(gè)相關(guān)中間體，利用拼接原理和實(shí)踐操作，最終順利完成了12個(gè)目標(biāo)化合物的合成，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR鑒定。
　　本課題采用MTT實(shí)驗(yàn)方法，以HepG2、Huh7兩種不同的人肝癌細(xì)胞株作為受試對(duì)