新型蛋白激酶B小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。蛋白激酶B(PKB/Akt)為磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinaSe,PI3K)的下游靶點(diǎn),在腫瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的調(diào)節(jié)中起到十分重要的作用。研究證明,通過抑制PKB/Akt的活性,能有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖,遏制腫瘤的生長(zhǎng)。目前已有多個(gè)PKB的小分子抑制劑進(jìn)入臨床研究。因此,研發(fā)新型的PKB/Akt抑制劑具有重大的意義。
　　 本文第一部分以(4-氯苯基)[4-

2、(9H-嘌呤-6-基)苯基]甲胺作為先導(dǎo)化合物,采用生物電子等排原理,用3-取代吡啶、4-取代對(duì)位吡啶、4-取代吡唑等基團(tuán),代替或保留先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中的嘌呤環(huán),在氨基位置引入不同的側(cè)鏈,綜合考察取代基的變化對(duì)抗腫瘤活性的影響。根據(jù)上述設(shè)計(jì)思路,共合成了35個(gè)全新的目標(biāo)化合物,并采用了1HNMR、MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。體外的抗腫瘤活性研究表明,所合成的化合物對(duì)四種腫瘤細(xì)胞株均顯示了中等到強(qiáng)的抑制活性,其中化合物Wd3對(duì)所有細(xì)胞株均具有突出的抑制

3、作用(5.3-15.4μM),對(duì)PKB酶的IC50為43nM。上述結(jié)果表明該類化合物具有較好的抗腫瘤活性,有待于進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造。
　　 本文第二部分以(1R)-1-(4-氯芐基)-2-氧-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基1乙胺為先導(dǎo)化合物,采用生物電子等排原理,用6-取代嘌呤、4-取代吡唑等基團(tuán)替換或保留先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中與鉸鏈區(qū)形成雙齒氫鍵的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶環(huán);中間連接鏈采用哌嗪或