Aurora A激酶抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性評估.pdf

1、1995年大衛(wèi)·格洛弗在研究與異常紡錘體形成有關(guān)的等位基因突變時發(fā)現(xiàn)了一個新的有絲分裂激酶家族也就是Aurora激酶家族。Aurora激酶是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。人類有三個同源Aurora激酶，即AuroraA，Aurora B和Aurora C。它們在真核細胞有絲分裂周期中起著重要的調(diào)節(jié)作用。由于他們是在多種類型的癌癥中過度表達，并且牽連腫瘤發(fā)展的許多方面，極光A和B作為抗癌靶點受到廣泛關(guān)注。因此人們對研發(fā)小分子Aurora激酶抑制

2、劑作為抗癌藥物產(chǎn)生了濃厚興趣，目前有許多抑制劑正處于臨床或臨床前研究階段。Aurora A定位于紡錘體兩極和中心體，其對中心體成熟和分離，染色體排列，有絲分裂紡錘體的形成是不可少的。
　　 本課題主要針對AuroraA設(shè)計抑制劑，其原因在于AuroraA在近些年研究中別廣泛研究，同時AuroraA蛋白的晶體結(jié)構(gòu)也得到解析。因此AuroraA作為靶點針對性較強。在本課題中我們合成了一系列吡唑蒽酮類抑制劑，并對它們進行了體外測活和評

3、估。主要工作如下所述:
　　 (1)利用基于片段的先導(dǎo)藥物設(shè)計的方法參與建立384激酶抑制劑小分子片段庫。希望得到對Aurora A抑制活性較好的先導(dǎo)化合物，在此基礎(chǔ)上再進行修飾。
　　 (2)通過對Aurora A進行計算機虛擬篩選得到母核吡唑蒽酮，在此基礎(chǔ)上在其C7位引入親水基團合成17個衍生物，并對它們進行體外測活。
　　 (3)對已知極光激酶抑制劑PHA-739358母核進行改造。
　　 通過以上