新型大環(huán)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、抗腫瘤藥物的研究一直是新藥開發(fā)的重要領(lǐng)域。蛋白激酶是人體內(nèi)最大的蛋白家族之一。因?yàn)榧っ冈诩?xì)胞生命過程中起著至關(guān)重要的作用,其功能異常會(huì)導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的許多重大疾病的發(fā)生,所以這些激酶成為抗癌藥物作用的極具潛力的靶標(biāo)。蛋白激酶抑制劑也成為頗具潛力的抗腫瘤候選藥物。到目前為止,已經(jīng)有9個(gè)小分子蛋白激酶抑制劑作為癌癥治療的藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市,另有數(shù)十種小分子化合物正處于各期臨床試驗(yàn)中。本課題以蛋白激酶為靶點(diǎn),通過對抑制劑與酶結(jié)合模式的

2、研究,以SB1317為先導(dǎo)化合物,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段,設(shè)計(jì)和合成了兩個(gè)系列結(jié)構(gòu)新穎的14個(gè)大環(huán)化合物,完成了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確證,采用時(shí)間分辨熒光免疫分析技術(shù)對目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的酶活性篩選,活性數(shù)據(jù)顯示目標(biāo)化合物對Aurora A、CDK2和FLT3三種激酶均具有很好的抑制活性。本課題通過對環(huán)合方法的研究,成功地開發(fā)了一條大環(huán)的合成路線。該合成路線包括取代、還原、縮合、Suzuki偶聯(lián)和RCM環(huán)合等十步反應(yīng),合成難度大。環(huán)合