靶向TMV RNA含菲環(huán)結構的病毒抑制劑的設計、合成及生物活性研究.pdf

1、植物源天然產(chǎn)物具有結構獨特、功能各異且與環(huán)境相容等特點，因此近年來從植物中尋找高效、低毒抗病毒物質(zhì)已成為人們研究的熱點。
　　 在創(chuàng)制新型、高效、低毒的植物病毒抑制劑的過程中，本課題組首次發(fā)現(xiàn)蘿摩科鵝絨藤屬植物牛心樸子草的浸取物對危害極大的煙草花葉病毒(TMV)具有極高的抑制活性，采用生物活性跟蹤方法及進一步分離和結構鑒定證明活性組分為娃兒藤屬生物堿安托芬。該活性化合物在1.0μg/mL濃度下對TMV抑制率達60％，同等抑制效果

2、下需藥濃度比已有植物病毒抑制劑低1-2個數(shù)量級。作用機制研究表明:該類生物堿能夠以很高的親和力與TMV RNA相互作用并抑制其與殼蛋白組裝，從而抑制TMV活性。
　　 結合本課題組的工作基礎和安托芬與病毒RNA的作用機制模型，本論文以天然產(chǎn)物菲并吲哚里西啶生物堿為先導，把其D、E環(huán)打開，來研究其抗TMV活性;考慮碳鏈對活性的影響，合成了碳數(shù)不同的化合物來進一步研究其構效關系。論文主要包括以下兩部分:
　　 一、含菲環(huán)結構

3、的氨基酸及其衍生物的設計、合成與生物活性研究
　　 1、以菲甲酸為原料，通過?；?、水解、還原分別得到相應的含菲甲?；哪繕嘶衔?抗TMV測試結果顯示:隨著碳鏈的遞減，活性有降低的趨勢，說明碳鏈越長對活性越有利;酯、酸、醇類化合物之間的活性比較發(fā)現(xiàn)，醇類的活性相對較好;菲環(huán)上的取代基不同活性差距較大。
　　 2、以菲甲酸為初始原料，經(jīng)還原、溴化和胺的烷基化反應得到含菲甲基的目標化合物;抗TMV測試結果顯示:含雙菲甲基類化

4、合物隨氨基酸烷基鏈的縮短，活性有降低的趨勢，并低于相應的含一個菲甲基的化合物，說明空間位阻對活性影響較大;6-(N-芐基-N-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)胺基）己酸甲酯(9b)以及苯環(huán)上含強給電子基時，活性較高;末端含兩個羥基時對活性不利。
　　 二、含菲環(huán)結構的雜環(huán)化合物的設計、合成與生物活性研究
　　 總結抗植物病毒抑制劑發(fā)展歷程得知，雜環(huán)對抗TMV活性是至關重要的;本課題組前期研究結果表明，菲環(huán)對抗TM

5、V活性也是不可缺少的;第一部分工作著重研究氮上含直鏈取代基，沒有考慮氮在環(huán)內(nèi)的情況;基于上述三種因素，我們設計合成了含菲環(huán)結構的雜環(huán)目標化合物?？筎MV測試結果表明:目標化合物表現(xiàn)出很好的抑制病毒效果，大部分優(yōu)于商品化品種病毒唑，其中1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲?；?-4-甲基咪唑(27)和1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)咪唑(42)與我們前期創(chuàng)制的高效候選品種NK-007活性相當，為尋找更高效的藥物打下了基礎。