新型B-RafV600E激酶抑制劑的設計、合成及生物活性.pdf

1、癌癥是一種嚴重威脅人類健康的常見、多發(fā)性疾病，其死亡率僅次于心血管病而位居第二。Raf激酶及其介導的Ras-Raf-MEK-ERK通路在腫瘤進展及轉移過程中具有重要作用。研究表明，人類的腫瘤中約有8％是由B-Raf激酶的突變型引起的，并且在這些突變型中有90％的是由B-Raf激酶的第600位纈氨酸突變?yōu)楣劝彼?，即B-RafV600E。因此，開發(fā)針對B-RafV600E激酶的新型抗腫瘤藥物對于治療由其引起的腫瘤具有重要意義。
　　本

2、研究通過虛擬篩選、藥物分子設計與改造、化學合成以及生物活性測試等方法發(fā)現(xiàn)了一類結構新穎的具有B-RafV600E激酶抑制活性的噻吩酰胺類化合物，并總結了這類結構的構效關系，為針對這一靶點的抗腫瘤藥物的研發(fā)做出了重要貢獻。
　　首先，本研究通過使用基于結構的虛擬篩選(RBVS)方法得到了一個具有B-RafV600E激酶抑制活性的噻吩酰胺Hit類化合物a1，其IC50值為2.01μM。然后，通過對SPECS數(shù)據庫的反向搜索，發(fā)現(xiàn)并購買

3、了21個a1的類似物a2-a22，并對其進行了生物活性測試。在這21個化合物中，化合物a6對B-RafV600E激酶的抑制活性比化合物a1提高了近一倍，達到了1.16μM。為了指導對Hit化合物的結構改造以提高其酶抑制活性并總結構效關系，本研究將化合物a6對接到其受體3OG7中并分析了其結合模式。接下來，利用生物電子等排原理并結合a1-a22的結構與活性數(shù)據以及化合物a6的對接模式，本文另外設計了b系列25個化合物——b23-b47。在